Trocoxil (mavacoxib)

Sammanfattning

Trocoxil är en selektiv COX-2-hämmare som är godkänd för behandling av smärta och inflammation i samband med degenerativ ledsjukdom hos hund där längre tids behandling bedömts nödvändig. Kliniska studier har visat att effekten av Trocoxil avseende förmågan att minskar hälta och smärta hos hundar med osteoartros är jämförbar med carprofen. Biverkningar ses framför allt i form av gastrointestinala störningar men påverkan på njur- och leverfunktion kan även uppkomma. Kliniska studier har visat att biverkningsmönstret och risken för biverkningar under pågående behandling är jämförbar med carprofen. Trocoxil skiljer sig från tidigare godkända NSAID genom en betydligt längre halveringstid (i genomsnitt 39 dagar) vilket gör att dosering ska ske med en månads intervall. En mindre andel av de hundar som behandlades i kliniska fältstudier uppvisade en ytterligare förlängd halveringstid (80 dagar). Säkerhetsstudier visar att en relativt stor andel av de behandlingsrelaterade biverkningarna inte är reversibla. Data saknas dock för att värdera om risken i detta avseende skiljer sig från tidigare godkända korttidsverkande NSAID. För att undvika ackumulering i hundar med långsam elimineringshastighet – vilket kan utgöra en säkerhetsrisk – ska behandlingen inte överstiga 6,5 månader. För att ytterligare minska risken för biverkningar ska behandling inte ske av hundar med gastrointestinala störningar, eller nedsatt njur-, lever- eller hjärtsjukdom och inte heller av hundar som tidigare visat sig inte tåla långvarig behandling med NSAID. Vid byte av behandling från Trocoxil till annat NSAID ska en månads behandlingsfrihet iakttas för att undvika eventuella interaktioner.

Läkemedelsverkets värdering

Effekten av Trocoxil vid behandling av smärta och hälta hos hundar med osteoartros är jämförbar med tidigare godkända NSAID (carprofen). Biverkningsmönstret under pågående behandling är också likartat. Det långa doseringsintervallet kan ha praktiska fördelar för djurägaren men enligt Läkemedelverkets bedömning är detta en ytterst begränsad fördel jämfört med den risk som uppkommer i och med att exponeringen för läkemedlet inte kan avbrytas vid eventuell uppkomst av biverkningar. Därför är Trocoxils plats i terapin huvudsakligen djur som av något skäl inte kan behandlas dagligen.

Indikationer

För behandling av smärta och inflammation i samband med degenerativ ledsjukdom hos hund, där kontinuerlig behandling utöver en månad är indicerad.

Dosering

Oral användning. Detta är inte ett NSAID som ska ges dagligen. Dosen är 2 mg mavacoxib per kg kroppsvikt, givet omedelbart före eller tillsammans med hundens huvudmåltid. Det är viktigt att se till att tabletten verkligen intas. Behandlingen ska upprepas 14 dagar senare, och därefter är doseringsintervallet en månad. En behandlingscykel ska inte överstiga sju på varandra följande doser (6,5 månader).

Klinik

Effekt

För att fastställa lämplig dos genomfördes fyra stycken experimentella studier på friska beaglar hos vilka akut synovit inducerades i femorotibial-, metacarpal- eller hasleden med hjälp av cytokininnehållande media eller carrageenan. Vid dosen 4 mg/kg kroppsvikt uppnåddes en signifikant minskad hälta under 22–28 dagar medan motsvarande effekt kvarstod under endast sju dagar vid dosen 2 mg/kg. I ytterligare en experimentell studie inducerades artros i en knäled genom resektion av främre korsbandet. Även i denna modell visade sig 2 mg/kg kroppsvikt ge signifikant minskad hälta under endast sju dagar, medan effekten kvarstod under fem veckor vid dosen 8 mg/kg. Från dessa studier drogs slutsatsen att 4 mg/kg är en lämplig dos och effekten vid denna dos testades i en klinisk studie inkluderande 450 stycken 1–16 år (medelålder 9 år) gamla hundar med kliniska och röntgenologiska tecken på degenerativ ledsjukdom. I denna studie visade sig plasmakoncentrationen av mavacoxib bli ungefär dubbelt så hög som i de experimentella dosbestämningsstudierna, vilket skulle kunna förklaras av ett lägre clearance hos patienthundarna.
På grund av detta genomfördes ytterligare en konfirmerande klinisk fältstudie med dosen 2 mg/kg kroppsvikt. I denna studie, inkluderande totalt 124 patienthundar med degenerativ ledsjukdom, jämfördes effekten av Trocoxil med carprofen. Hundarna behandlades med Trocoxil under 4,5 månader enligt rekommenderad doseringsstrategi, eller med carprofen (4 mg/kg kroppsvikt) en gång dagligen. Effekten värderades upprepade gånger under studien omedelbart före varje behandling med Trocoxil, genom skattning av graden av hälta, smärta och livskvalitet. Jämförelsen mellan de två läkemedlen baserades på djurägarens skattning av behandlingseffekten 28 dagar efter den andra Trocoxildosen. De hundar som uppvisade förbättring i minst ett av de tre effektmåtten betraktades som ”responder”. Andelen responders fyra veckor efter andra Trocoxildosen var 93 % i Trocoxilgruppen och 89,1 % i carprofengruppen. Den statistiska jämförelsen visade att skillnaden i behandlingseffekt var mindre än den förutbestämda acceptansgränsen 15 % (90 % konfidensintervall för skillnaden mellan produkterna: -4,6–13,9). Figur 1 illustrerar andelen responders vid de olika tidpunkterna för effektskattning.

Figur 1.

Säkerhet

Biverkningsprofilen fastställdes i nio stycken experimentella toleransstudier inkluderande totalt 252 friska unga hundar som gavs mavacoxib i överdos upp till 50 mg/kg kroppsvikt. Studierna visade att toxiska effekter uppkommer framför allt i gastrointestinalkanalen (diarré, kräkningar) och i njurarna. Vid dosen 25 mg/kg kroppsvikt uppkommer allvarliga biverkningar i mag-tarmkanalen såsom perforationer. Vid dosen 15 mg/kg kroppsvikt är frekvensen biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen märkbart högre än placebo men vid lägre doser är andelen sådana biverkningar relativt låg och av mildare karaktär. Påverkan på njurarna är dosberoende och uppkommer i relativt låg frekvens vid dosen 12 mg/kg kroppsvikt. I de två fältstudierna var biverkningsfrekvensen relativt lika hos Trocoxil och jämförelseläkemedlet carprofen, och som väntat var störningar i mag-tarmkanalen såsom kräkningar och diarré den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningen.
I fältstudien där den högre dosen användes (4 mg/kg kroppsvikt) sågs gastrointestinala biverkningar hos 8–9 % av hundarna. I den studien sågs också en viss ökning av den genomsnittliga halten urea och kreatinin i blod under behandlingstiden och denna förändring var något mer uttalad i Trocoxilgruppen. Dessutom sågs två allvarliga biverkningar i Trocoxilgruppen (duodenalulcus samt leverpåverkan) under de första 1,5 månadernas behandling och ytterligare fem fall under resterande behandlingsperiod (5 månader). Fyra av de senare fallen var relaterade till påverkad njurfunktion och ett bestod i perforerande ulcus i magsäcken. I fältstudien där den rekommenderade dosen (2 mg/kg kroppsvikt) utvärderades var incidensen biverkningar lika i de två behandlingsgrupperna och av samma typ som i den tidigare fältstudien. Förhöjda halter ALAT, urea och kreatinin sågs hos ett mindre antal hundar i båda behandlingsgrupperna. Fem hundar i vardera av de två grupperna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. En av dessa hundar som behandlats med Trocoxil dog i sepsis och uppvisade ulcerationer i mag-tarmkanalen. Två av hundarna i Rimadylgruppen avlivades på grund av leversvikt respektive perforerande sår i magsäcken.

Tabell I. Antal hundar med biverkningar, uppdelat på organsystem, under klinikstudien där dosen 2 mg/kg administrerades under 4,5 månader, enligt rekommenderat doseringsintervall. Notera att eventuell relation till behandlingen inte är fastställd för dessa händelser.

Samtidig behandling med ACE-hämmare kan medföra en ökad risk för njurpåverkan vid NSAID-behandling. Studierna var för små för att utvärdera effekten hos hundar som samtidigt behandlas med ACE. Enligt tidigare erfarenhet ska dock speciell försiktighet iakttas vid samtidig behandling med ACE-hämmare.

Sammanfattningsvis visar toleransstudierna och de två fältstudierna att behandling med Trocoxil är förknippat med risk för biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen och i viss utsträckning till njurarnas funktion. Risken under pågående behandling förefaller jämförbar med den för carprofen.
En speciell riskfaktor för Trocoxil utgör den långa elimineringstiden (halveringstid upp till 80 dagar) som medför att behandlingen inte omedelbart kan avslutas i det fall biverkningar uppkommer. Mot bakgrund av detta insamlades ytterligare säkerhetsdata efter godkännandet från en okontrollerad studie och från en fältstudie där 535 hundar gavs Trocoxil enligt godkänd behandlingsregim (6,5 månader) och 674 gavs carprofen under motsvarande period. Den senare studien visade att av de hundar som fick Trocoxil dog 4,5 % av hundarna under behandlingstiden och 8,2 % avlivades. Motsvarande siffror för carprofenbehandlade hundar var 2,8 % och 8,6 %. Andel hundar med biverkningar som klassificerades som icke allvarlig – oavsett om de var orsakade av behandlingen eller inte – var 74 % i Trocoxilgruppen och 76 % i Rimadylgruppen.
Förmågan att återhämta sig efter biverkningar utvärderades i denna studie samt i den okontrollerade studien. Av de 43 hundar med biverkningar som bedömts vara relaterade till behandlingen med Trocoxil och som hade en fullständigt dokumenterad sjukdomshistoria återhämtade sig 27 (63 %). Mediantiden till återhämtning var tre dagar. En högre andel av dem som återhämtade sig hade givits understödjande behandling (24 av 27, 89 %) jämfört med dem som inte återhämtade sig (10 av 16, 62 %). Av 37 Trocoxilbehandlade hundar med gastrointestinala biverkningar återhämtade sig 27 (73 %). Av tio Trocoxilbehandlade hundar med biverkningar relaterade till njurfunktion återhämtade sig fyra. Återhämtningen i dessa fall föreföll vara positivt relaterad till adekvat stödjande behandling.
Vid jämförelse av andelen dödsfall och avlivade hundar förefaller behandling med Trocoxil förknippat med likartad risk som Rimadyl. En relativt stor andel av de Trocoxilbehandlade hundarna som drabbas av biverkningar återhämtar sig inte. Det saknas motsvarande data från hundar som behandlats med kortverkande NSAID, där behandlingen avbrutits på grund av biverkningar vilket gör att riskerna med Trocoxil i detta avseende inte kan bedömas fullständigt. För att minska riskerna ska hundar som tidigare visat sig inte tolerera långvarig behandling med NSAID, inte behandlas med Trocoxil. Behandling ska inte heller inledas på hundar med tecken på gastrointestinala störningar, nedsatt lever-, njurfunktion eller hjärtsjukdom, och hundarnas hälsotillstånd bör kontrolleras noggrant i samband med behandlingens insättande och vid den tredje doseringen, en månad senare. Behandlingen ska inte kombineras med andra antiinflammatoriska substanser. Byte till annan NSAID bör inte ske inom en månad efter avslutad behandling med Trocoxil.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Mavacoxib är en icke-steroid antiinflammatorisk substans (NSAID) tillhörande gruppen coxiber.
Läkemedlet verkar huvudsakligen genom inhibering av COX-2-medierad prostaglandinsyntes och uppvisar därför analgetiska och antiinflammatoriska egenskaper. Resultat från helblodstester på hund har visat att mavacoxib är en relativt specifik COX-2 hämmare (kvoten COX-2/COX-1 avseende IC50 är 21,2) och har därmed egenskaper som relativt väl liknar carprofen (COX-2/COX-1-kvot 17,8).
Mavacoxib absorberas väl efter peroral administrering. Biotillgängligheten var 87 % hos utfodrade hundar och 46 % vid fasta, och den rekommenderade dosen baseras på administrering tillsammans med foder. Terapeutiska koncentrationer hos utfodrade hundar uppnås snabbt och de högsta koncentrationerna erhålls inom mindre än 24 timmar efter dosering. Mavacoxib binds till cirka 98 % till plasmaproteiner. Det distribueras i stor utsträckning i kroppen och nästan alla mavacoxibrelaterade restmängder i plasma består av modersubstans. Kroppens clearance av mavacoxib är lågt och elimineringen sker främst genom utsöndring av modersubstans via gallan.
Farmakokinetiska data från framförallt äldre och tyngre patienthundar som ingick i en fältstudie visade en genomsnittlig elimineringshalveringstid på 39 dagar, men en liten subpopulation (< 5 %) hade en elimineringshalveringstid på mer än 80 dagar. På motsvarande sätt noterades en ökad exponering hos dessa individer. Orsaken till den längre halveringstiden är okänd. Steady state-farmakokinetik uppnåddes hos de flesta hundarna efter den fjärde behandlingen.

Litteratur

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu/)