Suiseng vet.

Sammanfattning

Suiseng vet. är ett inaktiverat vaccin för gris avsett för att skydda nyfödda spädgrisar mot neonatal enterotoxikos såsom diarré orsakad av enterotoxigena Escherichia coli och nekrotisk enterit (tarmbrand) orsakad av Clostridium perfringens. Skyddet erhålls passivt via råmjölken från suggor och gyltor som immuniserats med vaccinet under dräktighetsperioden. Specifika antikroppar i råmjölken mot fimbrieadhesiner (F4ab, F4ac, F5 och F6) och värmelabilt toxin (LT) hos E. coli hindrar bakterierna att fästa till tarmepitelet samt neutraliserar LT som orsakar de kraftigaste kliniska symtomen vid neonatal enterotoxikos. Antikropparnas persistens och därmed längden på den tidsperiod då vaccination är effektiv har dock inte fastställts. En positiv effekt av vaccination jämfört med placebo visades i laboratoriestudier med avseende på minskad mortalitet och kliniska symtom hos spädgrisar med sjukdom inducerad av patogena E. coli-stammar som uttryckte fimbrieadhesinerna F4ab, F4ac, F5 och F6. Kliniskt relevant effekt av vaccination mot LT kunde dock inte värderas i infektionsförsöken, men produktion av seroneutraliserande antikroppar mot LT demonstrerades in vitro.

Antikroppar mot β-toxin från Cl. perfringens typ C motverkar toxinets effekt och kan därigenom minska kliniska symtom av nekrotisk enterit. Produktion av seroneutraliserande antikroppar visades efter vaccination av suggor, och dessa antikroppar fördes över till spädgrisarna via råmjölken. Den kliniska effekten av vaccination mot nekrotisk enterit orsakad av Cl. perfringens har dock inte utvärderats.

Vaccination ger dessutom upphov till produktion av antikroppar mot α-toxin från Clostridium novyi typ B vid immunisering av suggor och gyltor. Cl. novyi har associerats med plötslig död hos suggor i samband med grisning, och neutraliserande antikroppar anses kunna minska risken för detta. En skyddande effekt av vaccination mot plötslig död orsakad av Cl. novyi har dock inte visats i kliniska studier.

Säkerheten vid vaccination utvärderades i samma studier som låg till grund för effekvärderingen. Endast lindriga lokala reaktioner och en kortvarig stegring av kroppstemperaturen sågs hos vaccinerade djur.

Läkemedelsverkets värdering

Effekten för Suiseng vet. har inte jämförts mot liknande vacciner som är godkända i Sverige, och det är endast den aktiva komponenten mot Cl. novyi som är unik för Suiseng vet. Värdet av vaccination mot Cl. novyi under svenska förhållanden är dock mycket begränsad då plötslig död hos sugga orsakat av Cl. novyi inte finns beskrivet i Sverige. Eftersom effekten av vaccination mot LT från E. coli, samt β-toxin från Cl. perfringens och α-toxin från Cl. novyi endast är visad indirekt, genom produktion av seroneutraliserande antikroppar, kan den kliniska nyttan av vaccination inte värderas avseende dessa komponenter. En positiv effekt av vaccination med Suiseng vet. jämfört med placebo har visats i kliniska studier i form av minskad mortalitet och klinisk sjukdom till följd av infektion med patogena E. coli-stammar. Vaccinet kan därmed ha ett värde som ett komplement till andra skötselåtgärder för att minska incidens och konsekvenser av neonatal enterotoxikos i svinbesättningar. De skyddande antikropparnas persistens har dock inte fastställts varför det inte går att uttala sig om under hur lång tidsperiod effekten av vaccinationen består. En förutsättning för att vaccinationen skall ge önskad effekt är att spädgrisarna får ett tillräckligt råmjölksintag under de första levnadsdagarna då halten antikroppar i råmjölken sjunker snabbt och därmed även effekten av vaccinationen.

Verksam beståndsdel

Fimbrieadhesin av E. coli (F4ab, F4ac, F5, F6)
LT-enterotoxoid från E. coli
Toxoid från Clostridium perfringens typ C
Toxoid från Clostridium novyi
Adjuvans: Aluminiumhydroxidgel, Ginsengextrakt (motsvarande ginsenosider)

Indikationer

Spädgrisar

För passivt skydd av nyfödda spädgrisar genom aktiv immunisering av suggor och gyltor för att minska dödligheten och kliniska symtom på neonatal enterotoxikos såsom diarré som orsakas av enterotoxigena Escherichia coli som uttrycker adhesinerna F4ab (K88ab), F4ac (K88ac), F5 (K99) eller F6 (987P). Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.
För passiv immunisering av nyfödda spädgrisar mot nekrotisk enterit (tarmbrand) genom aktiv immunisering av suggor och gyltor för att inducera produktion av seroneutraliserande antikroppar mot β-toxin från Clostridium perfringens, typ C. Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.

Suggor och gyltor

För aktiv immunisering av suggor och gyltor för att inducera produktion av seroneutraliserande antikroppar mot α-toxin från Clostridium novyi. De seroneutraliserande antikropparnas relevans har inte fastställts i studier. Antikroppar har detekterats tre veckor efter vaccination. Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.

Dosering

Administreras intramuskulärt i halsmusklerna.
Svin: 2 mL/djur.
Det grundläggande vaccineringsschemat består av två doser: den första dosen omkring sex veckor före grisning och en andra dos omkring tre veckor före grisning.
Det rekommenderas att den andra dosen ges på halsens andra sida.
Revaccination: vid varje efterföljande dräktighet administreras en dos tre veckor före det väntade grisningsdatumet.

Klinik

Bakgrund

Diarré hos spädgrisar är en allvarlig och vanligt förekommande sjukdom inom smågrisproduktionen där enterotoxigena och/eller patogena stammar av E. coli och Cl. perfringens till stor del bidrar till sjukdomsutvecklingen. Fimbrieadhesiner som yttrycks på ytan av E. coli bidrar till bakteriens förmåga att fästa till tarmepitelet vid infektion. Värmelabilt toxin (LT) producerat av E. coli förknippas med de allvarligaste formerna av colibacillos hos spädgrisar. Vid vaccination av moderdjur med Suiseng vet. bildas specifika antikroppar mot fimbrieadhesiner och LT hos E. coli och dessa förs via råmjölken över till spädgrisarna. När antikropparna binder fimbrieadhesiner och LT förhindras bakteriernas upptag i tarmepitelet och LT neutraliseras. Cl. perfringens typ C kan orsaka dödlig nekrotisk enterotoxinemi (tarmbrand) hos spädgrisar under de första levnadsdagarna. Passivt överförda antikroppar mot det nekrotiska β-toxinet producerat av Cl. perfringens kan hindra toxiska effekter och minska kliniska symtom vid infektion. Cl. novyi har associerats till plötslig död hos till synes friska vuxna djur, framför allt suggor under dagarna efter grisning. Sjukdomen är ovanlig men utbrott har rapporterats från besättningar med intensiva uppfödningsformer i Europa samt hos utegående grisar. Neutraliserande antikroppar mot α-toxinet producerat av Cl. novyi skulle kunna bidra till att minska risken för plötsliga dödsfall hos sugga under postpartumperioden.

Klinisk effekt

Neonatal enterotoxikos orsakad av E. coli

Den skyddande effekten mot colibacillos efter vaccination utvärderades i fyra laboratoriestudier och en fältstudie. Laboratoriestudierna var placebokontrollerade, randomiserade och blindade och var uppdelade i en vaccinationsfas och en fas med experimentell infektion av spädgrisarna. Under vaccinationsfasen vaccinerades moderdjuren enligt det rekommenderade schemat sex och tre veckor före förväntad grisning. Halten antikroppar i serum och råmjölk undersöktes hos moderdjuren liksom halten antikroppar i serum hos spädgrisarna vilket motsvarade upptaget av antikroppar från råmjölken. Under den experimentella infektionsfasen infekterades spädgrisarna peroralt 12 timmar efter födseln med en kontrollerad dos patogen E. coli. De bakteriestammar som användes uttryckte antingen F4ac, F6 och LT eller F4ab och F5. En förutsättning för att LT ska kunna inverka på sjukdomsutvecklingen är att bakterien kan kolonisera tarmen vid infektion, och detta görs genom uttryck av fimbrieadhesiner. Eftersom den E.coli-stam som användes i infektionsförsöken även uttryckte adhesinerna F4ac och F6 och dessa kunde ha neutraliserats till följd av vaccination var det inte möjligt att särskilja klinisk effekt av vaccination mot LT i infektionsförsöken. Man visade dock in vitro att seroneutraliserande antikroppar bildades mot LT samt att dessa överfördes till spädgrisarna.

I de fyra laboratoriestudierna ingick totalt 70 dräktiga suggor eller gyltor varav 35 vaccinerades med Suiseng vet. och 35 gavs placeboinjektioner. Totalt 237 spädgrisar från vaccinerade suggor och 238 från placebobehandlade suggor blev experimentellt infekterade med patogena stammar av E. coli. Resultaten visade att vaccinerade suggor och spädgrisar till vaccinerade suggor hade generellt högre nivåer antikroppar mot fimbrieadhesiner och LT jämfört med placebobehandlade djur i alla fyra studier, men tyliga samband mellan skydd mot sjukdom och specifika nivåer antikroppar kunde inte fastställas. Det har inte heller fastställts under hur lång tid som antikroppsnivåerna kvarstår och därmed är effektdurationen efter vaccination inte känd. Särskilt antikroppshalterna i råmjölk sjönk snabbt och obetydliga nivåer uppmättes vid tidpunkter senare än fyra dagar efter grisning, vilket illustrerar vikten av tidigt råmjölksintag för spädgrisarna.

I en av studierna (IV) gavs även tio suggor i varje grupp en boostervaccination under påföljande dräktighet tre veckor före beräknad grisning. Effekt av vaccination utvärderades genom serologisk undersökning av suggor och spädgrisar samt bestämning av antikroppsnivåer i råmjölk. Liksom i de tidigare studierna vid grundvaccination sågs motsvarande högre halter antikroppar hos vaccinerade djur jämfört med placebo, men då ingen experimentell infektion genomfördes har den kliniska effekten vid boostervaccinering inte bekräftats. Även om effektdurationen efter grundvaccination inte har fastställts rekommenderas med stöd av denna serologiska studie, en boostervaccination under varje efterföljande dräktighet tre veckor före beräknad grisning.

I alla fyra laboratoriestudier var mortaliteten efter infektion lägre bland spädgrisarna till vaccinerade suggor jämfört med placebo, liksom andelen spädgrisar med allvarliga kliniska symtom, men effektstorleken varierade något mellan studierna (Tabell I).

Även andelen grisar som uppvisade tecken på enterit orsakad av E. coli vid obduktion skiljde och en skyddande effekt av vaccination jämfört med placebo kunde ses i den första laboratoriestudien (Tabell II). Motsvarande positiva resultat jämfört med placebo avseende katarral enterit och allmänt hälsostatus kunde ses i studie III och IVa. I studie II och IVb kunde dock inga signifikanta skillnader ses mellan grupperna avseende patologiska fynd vid obduktion.

Tabell I.  

Tabell II.

För att verifiera effekten av vaccination under fältförhållanden genomfördes en kontrollerad, randomiserad, dubbelblind fältstudie i fyra besättningar med hög incidens spädgrisdiarré i Spanien. Studien omfattade totalt 375 suggor och gyltor varav 186 vaccinerades med Suiseng vet. och 189 utgjorde positiva kontroller som vaccinerades med ett registrerat vaccin mot E. coli (F4ab, F4ac, F5, F6) och Cl. perfringens typ B, C och D. Serologisk undersökning av moderdjuren vid grisning visade likartade antikroppsnivåer mot F4ab, F4ac, F5, F6 eller LT i de två grupperna. Efter grisning följdes spädgrisarna fram till avvänjning vid cirka tre veckors ålder. Under försöket konstaterades infektion med E. coli, men inte Cl. perfringens varför effekt av vaccination mot detta agens inte kunde utvärderas i studien. Före vaccination behandlades 25–100 % av spädgrisarna i de fyra besättningarna för diarré. Under studien behandlades 204 (10,27 %) spädgrisar till suggor som vaccinerats med Suiseng vet. för diarré jämfört med 258 (13,2 %) spädgrisar till suggor vaccinerade med kontrollvaccinet. Studien påvisade därmed en god och likartad effekt för båda vaccinerna avseende förmågan att förebygga diarré. Mortaliteten under studien var låg, cirka 1 % av grisarna med diarré dog, och ingen skillnad i tillväxt hos spädgrisarna uppmättes mellan de två grupperna under observationsperioden. Det är dock inte möjligt att med säkerhet uttala sig om en positiv effekt av vaccination med Suiseng vet. gällande mortalitet och tillväxt då studien inte var placebokontrollerad och historiska data från besättningarna inte fanns tillgängliga för jämförelse med studieperioden.

De studier som presenterats som stöd för effekt avseende E. coli visar att vaccination med Suiseng vet. ger upphov till antikroppsproduktion hos moderdjuren och dessa antikroppar överförs via råmjölken till spädgrisarna. Laboratoriestudierna visade en positiv effekt av vaccination jämfört med placebo i form av minskad mortalitet och klinisk sjukdom hos spädgrisarna till följd av infektion med patogena E. coli-stammar. I tre av fyra studier sågs även en skillnad mellan grupperna avseende patologiska fynd vid obduktion till fördel för vaccinerade grisar. Den positiva effekten av vaccination avseende minskad sjuklighet hos spädgrisar orsakad av E. coli verifierades under fältförhållanden.

Nekrotisk enterit orsakat av Cl. perfringens

Effekten av β-toxid från Cl. perfringens i vaccinet fastställdes genom potencytester i kanin. Djuren vaccinerades två gånger med tre veckors mellanrum och de uppmätta nivåerna av seroneutraliserande antikroppar två veckor efter sista vaccinationen var tillräckligt höga för att kunna motsvara effekt av toxoidkomponenten i vaccinet. Den kliniska effekten av vaccination mot Cl. perfringens i gris undersöktes inte, men serologiska tester i laboratoriestudierna visade att antikroppar bildades hos suggan och att dessa sedan överfördes till spädgrisarna via råmjölken. Då infektion med Cl. perfringens inte påvisades i fältstudien kunde resultaten från in vitro-studierna inte konfirmeras kliniskt.

Plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi

Liksom för toxoiden från Cl. perfringens fastställdes effekten av vaccination mot α-toxin från Cl. novyi i potencytester i kanin genom påvisande av en tillräcklig halt seroneutraliserade antikroppar. Serologiska data från två av laboratoriestudierna och fältstudien visade att vaccination inducerar produktion av seroneutraliserande antikroppar mot α-toxin från Cl. novyi hos suggan, men betydelsen av dessa antikroppar avseende förmåga att förebygga klinisk sjukdom har inte bekräftats genom kliniska studier. En fältstudie genomfördes för att utvärdera den kliniska effekten av vaccination avseende skydd mot plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi. Studien genomfördes i fyra besättningar i Spanien med tidigare problem med hög incidens plötslig död hos suggor (12,25 %). Under tidsperioden för studiens genomförande förekom dock inga fall av plötslig död hos suggor med anknytning till Cl. novyi och antalet dödsfall var istället lägre än normalt även i kontrollgruppen (4,37 %), vilket gjorde att effekten av vaccination inte kunde utvärderas.

Säkerhet

Säkerheten vid vaccination utvärderades i samma studier som låg till grund för effektutvärderingen, samt i en laboratoriestudie där säkerheten vid administrering av dubbel dos undersöktes. Vaccination orsakade en lindrig lokal reaktion med svullnad hos upp till 10 % av djuren. Denna reaktion försvann inom 24–48 timmar. I ett fåtal fall (upp till 1 % av djuren) observerades små noduli vid injektionsplatsen som försvann inom 2–3 veckor. Vaccinationen orsakade även en lätt förhöjning av kroppstemperaturen under 4–6 timmar efter injektionen, och i sällsynta fall var ökningen mer än 1,5 ºC. Vid administrering av dubbel dos sågs inga ytterligare biverkningar än de som dokumenterats vid administrering av enkel dos. Inga reproduktionsstörningar såsom aborter eller missbildade spädgrisar noterades hos de suggor som vaccinerades i slutet av dräktigheten i enlighet med det rekommenderade vaccinationsschemat. Inga studier har genomförts för att dokumentera säkerheten vid vaccination tidigare än sex veckor före beräknad grisning, och vaccinet skall därför inte användas före denna tidpunkt.

Litteratur

1.  PuAR relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller (http://www.hma.eu/mri.html)

Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.