Startvac

Sammanfattning

Startvac är ett vaccin avsett att användas som ett komplement till andra förebyggande åtgärder i besättningar med hög incidens av mastit för att reducera förekomsten av subklinisk och klinisk mastit samt lindra de kliniska symtomen vid klinisk mastit orsakad av Staphylococcus aureus, koagulasnegativa stafylokocker (KNS) och koliformer. Vaccinet innehåller inaktiverad E. coli J5 samt S. aureus av en stam som är bärare av exopolysackariden Slime Associated Antigen Complex (SAAC), och det ska ges två gånger före och en gång efter kalvningen. I studier där vaccinerade förstakalvare utsatts för experimentell infektion med olika stammar av E. coli och S. aureus har man vad gäller S. aureus påvisat något snabbare eliminering av infektionsämnet hos vaccinerade djur, medan man vid experimentell infektion med E. coli endast sett en positiv effekt vad gäller mjölkproduktionen. I en placebokontrollerad fältstudie omfattande sex spanska besättningar och totalt 386 kvigor och äldre kor sågs dock tydligare effekter av vaccinationen. Hos de vaccinerade djuren var risken för klinisk och subklinisk mastit orsakad av S. aureus, KNS och koliformer mindre jämfört med placebo. Hos dem som drabbades av klinisk mastit var symtomen dessutom lindrigare. Det genomsnittliga celltalet var lägre hos vaccinerade kor som under uppföljningstiden drabbades av juverinfektion med någon av de aktuella bakterierna. Färre kor i den vaccinerade gruppen behandlades för klinisk mastit jämfört med placebogruppen. Immuniteten kvarstår bara 2,5 månader efter sista vaccination vilket innebär att vaccinet inte ger något skydd efter nästkommande kalvning. Den kliniska studien inkluderade endast kor utan juversjukdom i slutet av den laktationsperiod som föregick vaccineringen (bakterienegativa, lågt celltal samt avsaknad av lokala kliniska förändringar) och därmed ska användningen begränsas till friska kor. Vaccinet innehåller mineralolja och kan därför orsaka smärta och lokal vävnadsretning på injektionsstället samt hos en del djur en tillfällig stegring av kroppstemperaturen.

Läkemedelsverkets värdering

Detta är det första kombinationsvaccinet i Europa avsett att immunisera nötkreatur mot S. aureus och E. coli i syfte att minska risken för masit orsakad av S. aureus, KNS och koliformer, samt lindra kliniska mastitsymtom. Behandlingen kan vara av värde som en tillfällig insats i ett kontrollprogram förutsatt att andra förebyggande åtgärder samtidigt vidtas då detta är en förutsättning för en bestående förbättring av juverhälsan. Den praktiska användbarheten begränsas ur ett praktiskt perspektiv av det faktum att tre injektioner krävs för att uppnå avsedd effekt och att effektdurationen är kort. Eftersom effekt bara visats hos kor med friska juver vid föregående sinläggning ska endast sådana kor vaccineras vilket förutsätter att användningen kombineras med goda diagnostiska rutiner. I ett svenskt perspektiv är behovet av ett kombinationsvaccin begränsat då mastit orsakad av E. coli sällan utgör ett besättningsproblem och då det sällan föreligger samtidig hög incidens av mastit orsakad av E. coli respektive stafylokocker.

Indikation

För besättningsimmunisering av friska kor och kvigor i mjölkkobesättningar med återkommande juverinflammationer, för att reducera förekomst av subklinisk juverinflammation samt förekomst av, och svårighetsgrad av kliniska tecken på, klinisk juverinflammation orsakad av Staphylococcus aureus, koliformer och koagulasnegativa stafylokocker.
Det fullständiga immuniseringsschemat inducerar immunitet från ungefär dag 13 efter första injektionen till ungefär dag 78 efter tredje injektionen (motsvarande 130 dagar efter kalvning).

Dosering

Intramuskulär användning. Injektionerna ska helst ges växelvis på halsen. Administrera en dos (2 mL) genom djup intramuskulär injektion i halsmusklerna och enligt följande schema:
- Första injektionen 45 dagar före förväntat kalvningsdatum.
- Andra injektionen 35 dagar därefter (motsvarande tio dagar före förväntat kalvningsdatum).
- Tredje injektionen 62 dagar efter andra injektionen (motsvarande 52 dagar efter kalvning).
Hela immuniseringsprogrammet ska upprepas vid varje dräktighet.

Klinik

Effekt

Experimentell infektion

För att värdera den kliniska effekten genomfördes experimentella infektionsstudier med virulenta stammar av aktuella bakterier. Stammarnas patogenicitet verifierades i studier där förmågan att framkalla kliniska mastitsymtom testades i förstakalvare. Korna inokulerades i juvret med två olika stammar av vardera species (E. coli respektive S. aureus) varav den ena stammen av S. aureus var bärare av exopolysackariden Slime Associated Antigen Complex (SAAC). Tjugofyra timmar efter inokulation sågs hos de kor som fått S. aureus en stegring av kroppstemperaturen och ökat celltal i samtliga inokulerade juverdelar. Båda stammarna gav tillfredsställande kliniskt svar men stammen med SAAC valdes för vidare studier då denna anses kunna ge upphov till korsimmunitet mot de stammar av koagulasnegativa stafylokocker som producerar samma exopolysackarid. Vid inokulation med E. coli sågs inga allmänna sjukdomssymtom men mjölkförändringar och ökat celltal i mjölken.

I en mindre studie värderades vaccinets effekt vid administrering enligt rekommendation och experimentell infektion med en heterolog stam av S. aureus 23 dagar efter kalvning. Tolv kvigor delades in i tre grupper och gavs ett prototypvaccin innehållande E. coli J5 (5 × 109 bakterier/mL) och S. aureus (1 × 1010 bakterier/mL) med antingen låg (Vaccin A) eller hög (Vaccin B) nivå av SAAC. Den tredje gruppen fick endast adjuvans (Vaccin C). Antikroppstitern avseende SAAC (S. aureus) nådde maximalt värde 56 dagar efter inokulation och titern var signifikant högre för Vaccin B jämfört med Vaccin A (p = 0,048) och Vaccin C (p = 0,014). Serokonvertering avseende E. coli J5 sågs i alla djur i båda grupperna (Vaccin A och B) och maximala titrar uppmättes 49 dagar efter vaccination. Resultaten indikerade vidare att hög titer anti-SAAC i serum var relaterat till lågt bakterietal i mjölk direkt efter att djuren utsattes för experimentell infektion och mildare kliniska mastitsymtom efter inokulationen.

I en liknande placebokontrollerad experimentell infektionsstudie (S. aureus) sågs ingen signifikant skillnad avseende antalet S. aureus i mjölk från infekterade juverdelar hos vaccinerade djur (n = 10) efter de tre uppföljningsveckorna jämfört med placebogruppen (n = 10) men andelen juverdelar där S. aureus kunde återisoleras var signifikant (p < 0,05) lägre hos de vaccinerade djuren nio timmar efter inokulering (placebo: 53 %, Startvac: 18 %) samt under dag ett (placebo: 84 %, Startvac: 35 %) och två (placebo: 100 %, Startvac: 65 %) efter infektion. Celltalet i mjölk var högre nio timmar efter infektion – möjligen beroende på att vaccinet stimulerat immunsystemet – men celltalet skilde sig därefter inte mellan grupperna under uppföljningstiden. Endast en ko i placebogruppen visade tecken på klinisk mastit. Studien gav ett blygsamt stöd för att vaccination bidrar till en något påskyndad eliminering av infektionen.
I en tredje studie vaccinerades 20 dräktiga kvigor med Startvac (n = 10) eller placebo (n = 10) och inokulerades därefter med E. coli. Inga allmänna sjukdomssymtom uppkom förutom ökad kroppstemperatur cirka åtta timmar efter infektion. Högsta antalet E. coli i mjölken sågs 4–24 timmar efter infektion. Inga signifikanta skillnader i celltal, bakteriekoncentration i mjölk eller kliniska symtom noterades mellan grupperna. Den enda skillnaden som sågs var en signifikant (p < 0,05) högre mjölkproduktion hos vaccinerade djur jämfört med placebo dag 2 (placebo: 14,1 ± 6,2 liter, Startvac: 20,5 ± 4,3 liter), dag 7 (placebo: 19,5 ± 5,9, Startvac: 24,1 ± 3,5) och dag 12 (placebo: 21,1 ± 5,8, Startvac: 25,7 ± 2,6) dagarna efter infektion. Studien visar således att den skyddande effekten avseende infektion med E. coli är mycket begränsad.

Resultaten från två av de ovan nämnda studierna användes för att fastställa det gränsvärde för antikroppstiter som indikerar skyddande immunitet. För S. aureus fastställdes värdet 28,6 och för E. coli 60,8 (Index Relative Percentage Conversion, IRPC). 

Naturlig infektion

För att värdera effekt och säkerhet under fältförhållanden genomfördes i sex spanska besättningar med varierande skötselsystem en randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad studie som omfattade totalt 386 kvigor och äldre kor. Incidensen mastit orsakad av S. aureus och/eller koliformer var förhöjd i dessa besättningar under året före studiens start. Det genomsnittliga celltalet (celler/mL) under de tre månader som föregick studien var i dessa besättningar 204 × 103, 227 × 103, 250 × 103, 280 × 103, 317 × 103, 350 × 103. Korna undersöktes en gång per vecka avseende kliniska symtom, celltal och bakterieväxt i mjölk under observationsperioden som sträckte sig till 130 dagar efter kalvning. Korna vaccinerades före och efter kalvningen (Startvac eller placebo) enligt rekommendation. De kor som inkluderades hade ett genomsnittligt celltal på maximalt 300 000 celler/mL under de sista två veckorna av föregående laktation. De saknade dessutom palpatoriska förändringar i juvret och testades negativt för S. aureus och E. coli i mjölkprover tagna upprepade gånger före sinläggning.

I Tabell I redovisas incidensen subklinisk respektive klinisk mastit under den 130 dagar långa uppföljningsperioden efter kalvning. Klinisk masit definierades som förekomst av kliniska juver- eller mjölkförändringar samt isolering av aktuella bakterier i påverkad juverdel i två på varandra följande prover. Subklinisk mastit definierades som förekomst av aktuella bakterier i två på varande följande mjölkprover med eller utan förhöjt celltal (> 200 000 celler/mL) eller minskad mjölkproduktion utöver en viss gräns. Förekomst av mastit enligt dessa kriterier undersöktes en gång per vecka.

Tabell I.

 
Resultat avseende sekundära effektmarkörer framgår av Tabell II. Även om en försämrad mjölkproduktion till följd av mastit var vanligare i den ovaccinerade gruppen sågs ingen skillnad i genomsnittlig mjölkproduktion mellan de två grupperna.

Tabell II.

Effektduration och tid till skyddande immunitet

Några studier som entydigt fastställt tidpunkten för skyddande immunitet i förhållande till vaccinering och immunitetens duration föreligger inte. Resultaten från fältstudien, där upprepade blodprover togs från cirka hälften av de vaccinerade korna till och med dag 167 efter kalvning (se Tabell III–IV), anses stödja att immunitet induceras under perioden 13 dagar efter första injektion till 78 dagar efter den sista (3:e) injektionen. Det ska dock poängteras att dessa data inte möjliggör åtskillnad mellan antikroppssvar orsakat av infektion respektive vaccination vilket gör skattningen av effektduration och insättande av immunitet något osäker.

Tabell III.

Tabell IV.

Tabell V.

Tabell VI.

Säkerhet

Säkerheten värderades i fyra mindre laboratoriestudier och i den ovan nämnda fältstudien. Säkerhetsmönstret som sågs i laboratoriestudierna bekräftades i fältstudien. Hos enstaka djur sågs lindriga allmänna sjukdomssymtom en eller flera dagar efter injektion. För hela den vaccinerade gruppen sågs en signifikant stegring av kroppstemperaturen i förhållande till placebogruppen, fyra timmar efter varje injektion. Hos enstaka djur sågs en temperaturstegring på upp till 2ºC under ett dygn efter injektion. Vaccinationen hade ingen påverkan på dräktighet eller mjölkproduktion. Vaccinet innehåller mineralolja som är vävnadsretande vilket kan förklara de 2–5 cm stora lokala svullnader och smärtreaktioner som noterades hos många vaccinerade djur. Dessa försvann dock spontant inom några dagar. Eftersom mineraloljan kan ge upphov till allvarlig vävnadsskada ska läkare kontaktas vid accidentell självinjektion.

Litteratur

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu)