Circovac

Sammanfattning

Circovac är det första vaccinet riktat mot Porcint Circovirus typ 2 (PCV2). PCV2-infektion anses vara en bidragande faktor till utveckling av Post-weaning Multisystemic Wasting Syndrome (PMWS) hos gris. Suggorna vaccineras under slutet av varje dräktigheten och antikroppar överförs via mjölken till smågrisarna vilket ger en skyddande immunitet under cirka fem veckor. Experimentella studier visade att smågrisar från vaccinerade suggor, vilka infekterades med PCV2 (stammar från England och Frankrike) tre till fyra veckor efter födelsen, uppvisade i mindre utsträckning de för infektionen typiska förändringarna i mesenteriallymfknutorna och andelen virusnegativa smågrisar var högre jämfört med smågrisar från suggor som inte vaccinerats. Stabilt förhöjda antikroppstitrar noterades hos smågrisarna under den fyra till fem veckor långa uppföljningstiden. Den kliniska effekten utvärderades i en fältstudie som omfattade tre franska integrerade grisbesättningar där PCV2 och PMWS tidigare konstaterats. Suggorna vaccinerades med Circovac och smågrisarna infekterades med PCV2, fyra veckor efter födelsen. Smågrisdödlighet varierade mycket mellan besättningarna och under de två reproduktionscykler som suggorna följdes noterades ingen statistiskt signifikant skillnad i smågrisdödlighet mellan vaccinerade (7,9 %) och ovaccinerade (16,1 %) suggor. I den andra cykeln var dödligheten dock signifikant lägre i den vaccinerade gruppen (2,9 %) jämfört med den ovaccinerade (9,1 %). Okontrollerade fältdata från 63 besättningar i Frankrike och Tyskland där Circovac använts på licens innan godkännandet, indikerade en lägre smågrisdödlighet hos vaccinerade suggor, men dessa data är bristfälligt utvärderade. Circovac innehåller mineralolja och är därmed vävnadsretande. Efter behandling ses ofta en övergående temperaturstegring på cirka 1,5º C och en lokal reaktion vilken hos vissa djur kan omvandlas till ett kvarstående granulom. Vissa suggor får dessutom en tillfällig aptitnedsättning. I en fältstudie noterades en högre abortfrekvens hos behandlade suggor (Circovacgruppen; 0,5 %, placebogruppen; 0,25 %) men övriga fältdata indikerar att abort/kastning i samband med behandling endast förekommer undantagsvis.  

Läkemedelsverkets värdering

Circovac är det första vaccinet riktat mot PCV2 vars förekomst hos gris förknippas med utveckling av PMSW. Värdet av vaccinet är inte fullständigt kartlagt då den dokumenterade effekten endast avser minskad virusförekomst och reduktion av typiska patologanatomiska förändringar, medan det inte entydigt visats att incidensen PMWS samt PCV2 associerad smågrisdödlighet minskar vid vaccinering. De påtagliga biverkningarna i form av lokala och allmänna reaktioner som uppkommer hos suggan får vägas mot den förväntade nyttan i varje enskild besättning.

Verksam beståndsdel

Inaktiverat PCV2-antigen isolerat från gris med PMSW i Canada 1997. Stammar av PCV2 som isolerats från olika delar av världen har visat sig vara homogena och inneha mycket likartade biologiska karakteristika.

Indikationer

Efter immunisering av gyltor och suggor: passiv immunisering av smågrisar via kolostrum för att reducera lesioner i lymfoid vävnad orsakade av PCV2-infektion och som ett hjälpmedel att reducera PCV2-associerad dödlighet.

Immuniteten varar i upp till fem veckor efter överföring av passiva antikroppar via kolostrum.

Dosering

Flaskan med antigen skakas och blandas därefter med adjuvans till färdig emulsion att användas inom tre timmar efter beredning.

En dos om 2 mL ges genom djup intramuskulär injektion enligt följande schema:

Grundvaccinering:

Gyltor: två injektioner med 3–4 veckors mellanrum. Den andra injektionen ges senast 2 veckor före betäckning/inseminering. Ytterligare en injektion ges senast 2 veckor före grisning.
Suggor: två injektioner med 3–4 veckors mellanrum. Den andra injektionen ges senast 2 veckor före grisning.

Revaccinering:

En injektion vid varje dräktighet, 2–4 veckor före grisning.

Klinik

Klinisk effekt

Circovacs effekt utvärderades i fyra laboratoriestudier och en fältstudie. Dessutom redovisades behandlingseffekten i okontrollerade fältdata. I den första laboratoriestudien fastställdes genom provokation av SPF-grisar (specifikt patogenfria) den lägsta dosen och standarddosen för serologiskt svar till 2,1 EU respektive 2,4 EU. I den andra, placebokontrollerade studien undersöktes effekten hos smågrisarna efter att dräktiga gyltor vaccinerats enligt den rekommenderade rutinen (tre injektioner). Fyra dagar efter avvänjning (dag 21 efter födelsen) gavs smågrisarna en provokationsdos bestående av virussuspension som insamlats från grisar med PMWS i England och Frankrike. Kliniska symtom registrerades och grisarna slaktades dag 29–30 efter födelsen. I mesenteriallymfknutorna hos smågrisar födda av vaccinerade gyltor sågs färre av de patologiska förändringar som anses typiska för PCV2-infektion. Immunohistologisk undersökning av dessa lymfknutor visade att en högre andel av smågrisarna från vaccinerade gyltor var PCV2-negativa (63 %), jämfört med placebogruppen (18 %). Dessutom isolerades PCV2 i serum hos signifikant färre smågrisar i försöksgruppen jämfört med kontrollgruppen. Antikroppstitern hos smågrisar från den vaccinerade gruppen var relativt konstanta fram till avlivning och den genomsnittliga nivån var högre hos dessa (3,48 log10) jämfört med placebogruppen (< 0,81 log10). I den tredje, placebokontrollerade laboratoriestudien utvärderades effekten vid vaccination av suggor endast en gång tre veckor före grisningen, vilket inte är i enlighet med rekommendationen. Dessa suggor kom från kommersiella gårdar där PCV2 isolerats. Smågrisarna gavs en provokationsdos av PCV2 vid fyra veckors ålder och slaktades tre veckor senare. Liksom i den andra laboratoriestudien sågs färre typiska förändringar i mesenteriallymfknutorna hos smågrisarna i den vaccinerade gruppen jämfört med placebogruppen, men någon skillnad i tillväxt noterades inte. I den fjärde, placebokontrollerade laboratoriestudien vaccinerades dräktiga gyltor enligt rekommendation. Smågrisarna utsattes för provokation med PCV2 dag 28 efter födelsen och de slaktades fyra veckor senare. Vaccinerade gyltor serokonverterade och deras smågrisar uppvisade stabilt förhöjda antikroppstitrar under uppföljningstiden. Liksom i de andra laboratoriestudierna var de typiska lymknuteförändringarna mindre omfattande och förekom i lägre frekvens hos de smågrisar som fötts av vaccinerade gyltor. Virusförekomsten i lymfknutorna var också lägre hos dessa smågrisar, jämfört med placebogruppen. Temperaturstegringen efter provokation var lägre hos smågrisarna från vaccinerade gyltor, men symtom typiska för PMWS utvecklades inte hos några smågrisar.
 
Sammanfattningsvis ger dessa studier stöd för indikationen ”reduktion av lesioner i lymfoid vävnad orsakade av PCV2-infektion” och resultaten visar att skyddet kvarstår fyra till fem veckor hos smågrisarna. Studierna påvisade dock ingen entydig effekt vad avser förebyggande av kliniska symtom associerade till PMWS.
Fältstudien genomfördes i tre franska konventionella svinbesättningar med integrerad uppfödning och omfattade cirka 1 800 suggor och gyltor och cirka 15 000 smågrisar. I dessa besättningar påvisades PMWS samt förekomst av PCV2 före studiens början. Cirka 70 % av gyltorna och suggorna vaccinerades med Circovac medan övriga djur utgjorde kontroller. Moderdjuren följdes under två reproduktionscykler och smågrisarna följdes till ordinarie slakttidpunkt. Enligt det samlade resultatet från de två reproduktionscyklerna förelåg ingen signifikant skillnad i smågrisdödlighet mellan de smågrisar som fötts av vaccinerade moderdjur (7,9 %), jämfört med de som fötts av ovaccinerade suggor (16,1 %). I den andra reproduktionscykeln noterades dock signifikant lägre dödlighet i den vaccinerade gruppen (2,9 %) jämfört med kontrollgruppen (9,1 %). Andelen smågrisar som uppvisade symtom typiska för PMWS var lägre i den behandlade gruppen jämfört med kontrollgruppen under både cyklerna (Tabell I). Skillnaden mellan grupperna var inte statistiskt signifikant. Det skall noteras att utbrott av PRRS uppkom i besättningarna under studietiden och ett vaccinationsprogram initierades till följd av detta. Det är känt sedan tidigare att förekomst av PRRS (Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome) kan påverka den kliniska bilden vid PCV2-infektion, vilket innebär att studieresultaten är osäkra.

Tabell I. 

Okontrollerade fältdata från tidigare licensanvändning av Circovac i Frankrike och Tyskland redovisades. Enligt uppgifter insamlade från 63 gårdar minskade smågrisdödligheten med mellan 3,6 % och 10 % i samband med användning av Circovac. Sänkningen av smågrisdödligheten verkade mest påtaglig i de gårdar som hade högst mortalitet innan vaccinationerna inleddes. Dessa resultat är dock förknippade med stor osäkerhet eftersom gårdarna uppvisade stor variation i driftsform och PVC2-status ej fullständigt kartlagts. Några statistiska beräkningar redovisades inte heller.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsvärderingen grundar sig på på tre laboratoriestudier, två fältstudier varav den ena även ingick i effektutvärderingen, samt information från senare års dispensanvändning av Circovac i Frankrike.

I laboratoriestudierna undersöktes effekten vid dubbel dos och vid upprepad dosering i jämförelse med placebo. Då dräktiga gyltor injicerades en gång med avsedd dos, 14 dagar före grisningen sågs en stegring av kroppstemperaturen med i genomsnitt 0,6 grader och maximalt 1,5 grader inom de första två dygnen, i kombination med bland annat nedsatt allmäntillstånd och bristande aptit i några fall. Kroppstemperaturen normaliserades vanligen inom ett dygn. Nästan alla gyltor uppvisade en lokal reaktion i form av hudrodnad och/eller kvarstående granulom. Inga negativa effekter på kullstorlek och antal dödfödda smågrisar samt smågristillväxt noterades hos dessa gyltor. Gyltorna serokonverterade och smågrisarna uppvisade signifikant ökade titer-nivåer vid födelsen, och titrarna kvarstod i tre veckor.

Hos gyltor som i två olika studier gavs dubbel dos, två eller tre gånger och sista dosen given två till tre veckor före grisningen, sågs en genomsnittlig temperaturstegring på cirka 1 grad inom ett dygn efter första injektionen, samt aptitnedsättning och nedsatt allmäntillstånd hos några gyltor. Hos enstaka djur såg en temperaturstegring på 2,5 grader. Lokal reaktion i form av hudrodnad och svullnad sågs hos de flesta djuren under cirka en vecka efter första injektion och kvarstående granulom sågs vid mikroskopisk undersökning hos alla gyltor vid slakt fem veckor efter sista injektion. Kullstorleken, antal dödfödda smågrisar och tillväxten påverkades dock inte. Serokonvertering sågs hos gyltorna och smågrisarna enligt den tidigare studien.

I en fransk fältstudie omfattande tre gårdar utan tecken på PMWS men där PCV2-förekomst konstaterats, injicerades hondjuren tre gånger med Circovac (två gånger före betäckning samt två veckor före grisning), eller med koksalt (kontrollgrupp). Hos behandlade suggor sågs en signifikant temperaturstegring inom 24 timmar och en signifikant högre andel av suggorna uppvisade nedsatt allmäntillstånd och nedsatt aptit i samband med de två sista injektionerna jämfört med kontrollgruppen (15–17 % i Circovacgruppen och 0–1,2 % i kontrollgruppen). Skillnaden var dock inte signifikant då alla tre behandlingstillfällena analyserades tillsammans (6,7 % i Circovacgruppen och 1,7 % i kontrollgruppen). Lokal reaktion som vanligen försvann inom två dygn sågs hos 38 % av Circovacbehandade djur och hos 1,7 % av kontrolldjuren (p < 0,05). Kullresultat, smågrisstillväxt och intervall till dräktighetsgivande insemination/betäckning var lika i båda grupperna.

Ytterligare en fransk fältstudie som inkluderade PMWS drabbade gårdar konfirmerade dessa resultat. Här sågs en lokal reaktion hos cirka hälften av de vaccinerade djuren samt en något högre abortfrekvens (Circovacgruppen; 0,5 %, placebogruppen; 0,25 %). Andelen djur med allmänpåverkan var också signifikant högre i Circovacgruppen.

Säkerhetsdata som insamlats i samband med omfattande licensanvändning i Frankrike och Tyskland var i enlighet med ovan redovisade karakteristika för Circovac.

Litteratur

1. EPAR (www.emea.europa.eu).