Rasilez (aliskiren)

Rasilez är godkänt för behandling av essentiell hypertoni. (Tryckt version: 2007;18(6)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Rasilez (aliskiren) är ett nytt antihypertensivt läkemedel, som verkar genom att hämma effekterna av renin på angiotensinogen när detta omvandlas till angiotensin I.

Ett stort antal kliniska studier genomfördes inför godkännandet. Ungefär lika många män som kvinnor deltog i dessa. Effekterna på blodtrycket var måttligt stora med en genomsnittlig sänkning på cirka 10 mm Hg för det systoliska och cirka 5 mm Hg för det diastoliska trycket jämfört med placebo. Några skillnader mellan könen i effekt sågs inte. När aliskiren jämfördes med andra antihypertensiva läkemedel kunde någon fördel beträffande aliskirens blodtryckssänkande effekter inte ses.

Aliskiren har också studerats som tillägg till flera andra läkemedel. Dessa studier visar att tillägg av aliskiren för det mesta ger en måttlig ytterligare blodtryckssänkning, jämförbar med andra tilläggsbehandlingar.

Mortalitets- eller morbiditetsstudier saknas för närvarande.

Hittills kända biverkningar är relativt beskedliga. Vissa biverkningar, som är typiska för läkemedel med aktivitet på renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), till exempel hosta och angioödem, förekom inte i en frekvens som skiljde sig från den i placebogruppen. En vanlig biverkning var däremot diarré, som dessutom uppvisade en klar dosrelation. Företaget har ålagts att följa upp detta enligt en särskild plan.

Samtidigt intag av föda, framför allt fettrik, påverkar upptaget av Rasilez i mycket stor utsträckning. Maximala koncentrationen (Cmax) minskar med 85 % och absorptionen (AUC) med cirka 70 %. För att reducera variabiliteten av föda i den mängd aliskiren som tas upp, ska Rasilez tas på ett standardiserat sätt tillsammans med en lätt måltid av likartat innehåll och vid samma tidpunkt varje dag.

Läkemedelsverkets värdering

Rasilez (aliskiren) är en reninhämmare och intressant som det första i en ny klass av antihypertensiva läkemedel. Några uppenbara fördelar jämfört med andra hypertensiva medel har dock inte visats. Rasilez är inte att betrakta som ett förstahandsmedel vid hypertonibehandling. Effekten av föda komplicerar användandet av Rasilez.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Rasilez är aliskiren, som har följande formel:
C30H53N3O6 ·0,5 C4H4O4. Strukturformeln framgår av Figur 1.


 Figur 1. Strukturformel – aliskiren (nytt fönster).

Indikationer

Rasilez är indicerat för behandling av essentiell hypertoni.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 150 mg en gång dagligen. Om blodtrycket inte kontrolleras med denna dos kan den höjas till 300 mg dagligen. En effekt på blodtrycket ses hos en stor majoritet av patienterna inom två veckor. Läkemedlet kan kombineras med andra antihypertensiva läkemedel. Det är viktigt att aliskiren alltid tas tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tid på dagen varje gång.

Klinik

Bakgrund

Hypertoni är ett vanligt tillstånd där god kontroll av blodtrycket är av stor vikt för att undvika allvarliga komplikationer från organ som till exempel hjärna, hjärta och njurar. För att nå blodtrycksmålen krävs ofta mer än ett läkemedel.

Klinisk effekt

Effekterna av aliskiren jämfört med placebo studerades i fem studier. I sju studier jämfördes aliskiren i kombination med andra antihypertensiva läkemedel med det andra läkemedlet enbart och i tio prövningar jämfördes aliskiren med andra godkända antihypertensiva läkemedel. De läkemedel som användes i dessa 17 studier var valsartan och irbesartan, lisinopril och ramipril, amlodipin, atenolol och hydroklortiazid (HCT).

Behandlingstiderna varierade mellan åtta och 26 veckor. I studierna deltog ungefär lika många män som kvinnor och någon skillnad i effekt på blodtrycket sågs inte mellan könen. Medelåldern var cirka 55 år utom i en studie (2324) där man specifikt studerade isolerad systolisk hypertoni hos äldre (= 65 år). Den övervägande majoriteten av deltagarna var kaukasier. Primär effektvariabel i alla studier utom två var minskningen i medeldiastoliskt blodtryck mätt i sittande. I de två övriga mättes medelsystoliskt tryck i sittande i stället. Av de 10 743 patienter som randomiserades fullföljde 9 476 studieprotokollen, 3 507 behandlades med aliskiren ensamt och 2 684 med aliskiren tillsammans med något annat läkemedel.

Resultaten av studierna med aliskiren i monoterapi jämfört mot placebo (PLA) framgår nedan. Samtliga studier var åtta veckor långa. Utöver den blodtryckssänkande effekten undersöktes också dos-responsförhållandet.

Alla studierna i Tabell I gjordes på patienter med mild till måttligt svår hypertoni.

 Tabell I. Blodtryckseffekter av aliskiren i monoterapi. Medelförändring i blodtryck från utgångsvärde till studieslut, korrigerat för placeboeffekterna

Dosen på 75 mg gav inte någon tillräckligt stor eller konstant effekt och för 600 mg sågs inte någon ytterligare effekt jämfört med 300 mg; däremot ökade förekomsten av biverkningar (se nedan). Däremot var effekterna större av 300 mg jämfört med 150 mg i alla fem studierna och som framgår av tabellen reducerades blodtrycket signifikant jämfört med placebo för dessa bägge doser, utom i studie 2203, där effekt enbart sågs för 300 mg.

Figur 2 visar ett exempel på effekterna av olika doser aliskiren jämfört med placebo i en åtta veckor lång studie (2308).

 Figur 2. Förändring från utgångsvärde i msDBP (mm Hg).

I Tabell II redovisas resultaten av de sju studier där aliskiren kombinerades med ett annat läkemedel jämfört med det andra läkemedlet enbart.

 Tabell II. Blodtryckseffekter av aliskiren kombinerat med andra läkemedel

Studie 2203 visade att aliskiren i kombination med valsartan inte reducerade blodtrycket mer än enbart valsartan. Dock är högre doser aliskiren tillsammans med en låg dos valsartan inte studerade, vilket med tanke på dessa läkemedels effekter på RAAS hade varit intressant (se också studie 2327).

I studie 2204 visades att blodtryckssänkningen med aliskiren i kombination med HCT var större än med HCT ensamt. Skillnaden var störst för de två högre aliskirendoserna.

Blodtryckssänkningen i studie 2305 var större med kombinationsbehandlingen än med amlodipin enbart.

I studie 2307, utförd på hypertensiva diabetespatienter av både typ 1 och 2, var effekten på blodtrycket av kombinationen aliskiren och ramipril bättre än med enbart ramipril. Obesa patienter med hypertoni svarade också med bättre blodtryckssänkning när de behandlades med en kombination av aliskiren och HCT.

I studien 2304 undersöktes kombinationen aliskiren och atenolol. Resultaten visar att kombinationen sänkte det diastoliska medeltrycket mer än aliskiren enbart, men inte mer än atenolol enbart. Kombinationen hade dock bättre effekt på det systoliska trycket jämfört med båda monoterapierna var för sig.

Studie 2327, den andra studien som har utvärderat kombinationen aliskiren/valsartan. Resultaten indikerar att kombinationen sänker msDBP och msSBP signifikant mer än vardera läkemedlet ensamt.

 Tabell III. Blodtryckseffekter av aliskiren jämfört med andra läkemedel i monoterapi

Efter åtta veckors behandling i studie 2201med aliskiren respektive irbesartan var effekterna på det diastoliska trycket av aliskiren något större jämfört med irbesartan.

Äldre patienter hade samma effekter på blodtrycket av både lisinopril och aliskiren, vilket demonstrerades i studie 2324.

I studie 2323 påvisades att blodtryckssänkningen med aliskiren 300 mg var något större än effekten av 25 mg HCT.

I Tabell IV redovisas de studier där olika aliskirenkombinationer jämförts med andra kombinationer.

 Tabell IV. Blodtryckseffekter av aliskiren i kombination med andra antihypertensiva läkemedel jämfört med andra kombinationer av läkemedel

I studie 2203 sågs ingen skillnad mellan aliskiren + valsartan jämfört med valsartan + HCT, men studien omfattade bara måttligt stora doser av respektive läkemedel.

Ungefär samma resultat sågs i studie 2303 där aliskiren + HCT uppvisade samma effekt jämfört med lisinopril + HCT. Man bör dock observera att de deltagande patienterna hade en svårare form av hypertoni och behandlades med relativt stora doser av respektive läkemedel.

Studie 2309 visade att obesa patienter med hypertoni uppvisade samma effekter på blodtrycket oavsett vilken kombination de behandlades med.

I studie 2323 gav kombinationen aliskiren + amlodipin en större blodtryckssänkning jämfört med amlodipin kombinerat med HCT. Skillnaden var statistiskt signifikant, men numeriskt måttligt stor.

Kombinationen aliskiren + HCT gav något bättre blodtryckssänkning jämfört med ramipril + HCT. Även här var den numeriska skillnaden måttlig, åtminstone beträffande det diastoliska trycket, vilket ses i Figur 3. Studien var 26 veckor lång.

 Figur 3. Förändring från utgångsvärde i msDBP i studie 2306 med aktiv kontroll (ramipril). 

Data stödjer att aliskiren sänker blodtrycket ungefär lika mycket som flera andra godkända antihypertensiva läkemedel. Några långtidsstudier för att undersöka effekterna på mortalitet eller morbiditet har inte genomförts.

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Schematisk framställning av RAAS och på vilka nivåer det för närvarande finns blockerade läkemedel.

Illustration


Aliskiren är en potent och selektiv hämmare av renin, som utgör det hastighetsbegränsande enzymet i RAAS. Det binder sig till enzymet, som därmed inaktiveras och klyvningen av angiotensinogen till angiotensin I kan således inte äga rum. En oral engångsdos av aliskiren på 40–640 mg hämmar plasmareninaktiviteten (PRA) på ett dosberoende vis. Maximal hämning av PRA sågs i doser på 80 mg eller högre och nåddes cirka en timme efter oral tillförsel och kvarstod upp till 24 timmar.

Biotillgängligheten är låg, endast cirka 2–3 % av tillförd dos. Efter oral tillförsel uppnås maximal plasmakoncentration efter 1–3 timmar. Distributionsvolymen vid steady state är 135 L, bindningen till plasmaproteiner måttlig, cirka 50 %. Plasmaclearance är cirka 9 L/timme och halveringstiden omkring 40 timmar. Aliskiren elimineras via gallutsöndring och metabolism via CYP3A4. Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein. Samtidig administrering av ketokonazol (hämmare av CYP3A4 och P-gp) resulterade i 80 % ökning av aliskiren AUC.

Födoeffekt

Fettrik föda reducerar Cmax med 85 % och AUC med cirka 70 %. På grund av den stora födoeffekten ska Rasilez tas på ett standardiserat sätt tillsammans med en lätt måltid av likartad sammansättning varje gång och helst vid samma tidpunkt varje dag.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsdatabasen omfattar totalt 11 566 patienter. Totalt fullföljde 9 476 patienter studieprotokollen, och av dessa fick 3 047 enbart aliskiren. Antalet patienter som exponerats för aliskiren under längre tid är ungefär 2 000.

I de placebokontrollerade studierna förekom biverkningar hos cirka 40 % av både de aliskirenbehandlade och de placebobehandlade patienterna. Vanliga biverkningar var huvudvärk, 6 % mot 9 % för aliskiren respektive placebo, diarré 2 % mot 1 %, yrsel 2 % mot 2 % och perifera ödem 1 % mot 0,6 %. Av dessa var framför allt diarré dosberoende, med en frekvens på 1,3 % för 75 mg, 2,3 % för 300 mg och 9,5 % för 600 mg; observera dock att ansökan enbart gäller 150 och 300 mg.

Under långtidsbehandling uppträdde väsentligen samma biverkningar, men erfarenheterna av behandling under lång tid är ännu relativt begränsade.
Vissa biverkningar som är typiska för vissa läkemedel med RAAS-aktivitet, till exempel hosta och angioödem, förekom inte i frekvenser som översteg dem som noteras i placebogruppen.

Förekomsten av dosrelaterad diarré hos människa och colonhyperplasi hos vissa försöksdjur har medfört att företaget ålagts följa upp förekomst av förändringar i colon enligt en särskild plan.

Allvarliga biverkningar uppträdde i ungefär lika stor omfattning i samtliga behandlingsgrupper. Sammanlagt inträffade 32 dödsfall i studierna, varav elva drabbade patienter som tagit aliskiren vid minst ett tillfälle.

Litteratur

Av företaget insänd dokumentation.
EPAR.

Nedanstående publicerade artiklar är inte genomgångna och bedömda av Läkemedelsverket.

  1. Kushiro T, Itakura H, Abo Y, et al. Aliskiren, a novel oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and placebo-like tolerability in Japanese patients with hypertension. Hypertens Res 2006;29:997–1005.
  2. Nussberger J, Gradman AH, Schmieder RE, et al. Plasma renin and the antihypertensive effect of the orally active renin inhibitor aliskiren in clinical hypertension. Int J Clin Pract 2007;61:1461–8.
  3. Pool JL, Schmieder RE, Azizi M, et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J Hypertens 2007;20:11–20.
  4. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007;25:217–26.
  5. Strasser RH, Puig JG, Farsang C, et al. A comparison of the tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren and lisinopril in patients with severe hypertension. J Hum Hypertens 2007;21:780–7.
  6. Drummond W, Munger MA, Essop MR, et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy. J Clin Hypertens 2007;9:742–50.
  7. Oh BH, Mitchell J.. Herron JR, et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1157-63.
  8. Jordan J, Engeli S, Boye SW, et al. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension. Hypertension 2007;49:1047–55.
  9. Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet 2007;370:221–9.

 

 
 

Rasilez (aliskiren)

ATC-kod: C09XA02
Form, styrka:
Filmdragerade tabletter 150 mg och 300 mg
Tillståndsinnehavare:
Novartis
Godkännandeprocedur:
Centrala proceduren
Godkännandedatum:
22 augusti 2007
Monografins publiceringsdatum:
11 december 2007
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2007;18(6). ISSN 1101-7104.

 

Relaterad information

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies