Zyvoxid (linezolid)

Sammanfattning

Linezolid tillhör en ny klass antibiotika, oxazolidinoner, som utvecklats för behandling av multiresistenta grampositiva bakteriella infektioner. Linezolid inhiberar proteinsyntesen i bakterier genom en mekanism som skiljer sig från andra antibakteriella medel. Detta innebär att korsresistens med andra antibiotika bedöms som mindre sannolik.

Linezolid är godkänt för behandling av nosokomial och samhällsförvärvad pneumoni samt hud- och mjukdelsinfektioner orsakade av grampositiva bakterier när mikrobiologisk undersökning eller epidemiologiska data ger stöd för behandlingen. Effekten på meticillinresistenta stafylokocker är likvärdig effekten av vankomycin. Linezolid har dessutom effekt på vankomycinresistenta enterokocker. Biverkningarna domineras av gastrointestinala besvär samt orala och vaginala candidainfektioner men innefattar även benmärgssuppression ledande till anemi och trombocytopeni (1). I de fall där utgången är känd har de påverkade hematologiska parametrarna återgått mot de nivåer som förelåg före behandlingen. Ett observandum är att dokumentationen ej gäller längre behandlingstid än 28 dagar. För att begränsa resistensutveckling mot linezolid bör läkemedlet reserveras för svåra, komplicerade infektioner som med stor sannolikhet orsakats av grampositiva bakterier med komplicerad resistens. Långtidsbehandling bör undvikas.

Läkemedelsverkets värdering

Zyvoxid ses som ett mycket värdefullt antibiotikum för behandling av grampositiva bakteriella infektioner med komplicerat (eller avancerat) resistensmönster. Det är det första orala läkemedlet för behandling av vankomycinresistenta Enterococcus faecium och ett oralt alternativ för behandling av meticillinresistenta S. aureus, särskilt när multipel antibiotikaresistens föreligger.

Verksam beståndsdel

Zyvoxid (linezolid)

Linezolid har ett kiralt kol och uppvisar därför optisk aktivitet. Det är S-enantiomeren som används i Zyvoxid.

Indikationer

Zyvoxid är indicerat för behandling av följande infektioner, när dessa med säkerhet eller sannolikt orsakas av känsliga grampositiva bakterier. Vid fastställande av om Zyvoxid är en lämplig behandling ska hänsyn tas till resultaten av mikrobiologiska analyser och information om prevalensen av antibiotikaresistens bland grampositiva bakterier.

• Nosokomial pneumoni
• Samhällsförvärvad pneumoni
• Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

Linezolidbehandling skall endast inledas i samband med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist.

Om samtidig infektion med en gramnegativ patogen misstänkts eller har konstaterats ges kombinationsterapi.

Dosering

Vg se SPC-text.

Klinik

Klinisk effekt

Nosokomial pneumoni
Två randomiserade multicenterstudier (2,3) omfattande 1 019 patienter i Nordamerika, Europa, Sydafrika och Australien (varav 549 patienter var kliniskt och 253 mikrobiologiskt evaluerbara) jämförde intravenöst linezolid 600 mg b.i.d. med vankomycin 1 g b.i.d. I dessa studier gavs aztreonam eller ett aminoglykosid samtidigt för att täcka gramnegativa bakterier. För inklusion i studien krävdes åtminstone två av följande kriterier: feber, andningsfrekvens >30/min, systolisk hypotension, pulsfrekvens =120 slag/min, psykisk förändring, mekanisk ventilation, förhöjt totalantal vita blodkroppar, omogna neutrofiler, eller leukopeni. En lungröntgen förenlig med diagnosen pneumoni inom 48 timmar från behandlingsstart krävdes också. Exklusionskriterer var känd resistens hos den aktuella mikroorganismen för något av prövningsläkemedlen, känd eller misstänkt meningit, endokardit, eller osteomyelit, CD4-celltal <200 celler/mm³ sekundärt till HIV, tidigare antibiotikabehandling för den aktuella infektionen i mer än 24 timmar såvida inte behandlingssvikt dokumenterats. Studierna visade att linezolid och vankomycin var lika effektiva. Den kliniska utläkningen var 66% respektive 68% i den första studien (studie 48 A, ref 2) och 68 respektive 65% i den andra (studie 48, ref 3). Bakteriologisk utläkning var jämförbar för den primärt isolerade patogenen (S. pneumoniae, S. aureus, inklusive meticillinresistent S. aureus).

Tabell 1. (utdrag ur registreringsdokumentationen) Mikrobiologisk behandlingseffekt vid nosokomial pneumoni (studie 48 A)

Samhällsförvärvad pneumoni

Två randomiserade multicenterstudier (4,5) omfattande 747 sjukhusbehandlade patienter och 540 patienter behandlade i öppenvård i Nordamerika, Europa, Sydafrika och Australien ligger till grund för godkännandet. De sjukhusbehandlade patienterna fick initialt intravenöst linezolid ± aztreonam eller ceftriaxone 1 g iv b.i.d som sedan byttes till peroralt linezolid 600 mg b.i.d respektive cefpodoxime 2 g b.i.d. Linezolid och cefpodoxime var jämförbart effektiva med klinisk utläkning på cirka 89% för båda behandlingarna i båda studierna. Även mikrobiologisk utläkning var jämförbar för den primära isolerade patogenen (S.pneumoniae, S.aureus).

Tabell 2. (utdrag ur registreringsansökan) Mikrobiologisk behandlingseffekt vid nosokomial och samhällsförvärad pneumoni (33, 45, 51, 31 studier)

Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

I en randomiserad studie i Nordamerika och Europa (6) inkluderades 819 patienter med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner. De randomiserades till behandling med linezolid eller oxacillin/dikloxacillin intitalt intravenöst. Majoriteten av patienterna hade cellulit, för övrigt inkluderades patienter med infekterade kirurgiska sår, erysipelas, abscesser och andra sår. Klinisk utläkning sågs hos 91% av de linezolidbehandlade patienterna och hos 86% av de oxacillinbehandlade. Den mikrobiologiska utläkningen var 89% i linezolidgruppen och 85% i den oxacillinbehandlade gruppen. Det är viktigt att notera att patienter med diabetiska fotinfektioner, trycksår, ischemiska lesioner, allvarliga brännskador och gangrän inte var inkluderade i studien.

Tabell 3. (utdrag ur registreringsdokumentationen) Mikrobiologisk behandlingseffekt i komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (studie 55)

Studier på infektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier

En öppen studie (7) med 460 sjukhusvårdade tonåriga och vuxna patienter med dokumenterad eller misstänkt meticillinreisistent S. aureus (MRSA)-infektion visade att effekten av linezolid var likvärdig med effekten av vankomycin vid behandling av MRSA-orsakad infektion. S. aureus isolerades i 113 fall och S. epidermidis identifierades i 17 fall. Klinisk utläkning var 77% i linezolidgruppen och 74% i vankomycingruppen. Mikrobiologisk utläkning var 59 respektive 64%. Effekt på verifierad MRSA-infektion visades. Patienter med skelett- och CNS-infektioner var exkluderade.

Tabell 4. (Utdrag ur registreringsdokumentationen) Klinisk och mikrobiologisk utläkning hos evaluerbara patienter med MRSA infektioner

Vankomycinresistent enterokockinfektion

En dos-jämförande studie (8) omfattade 145 vuxna patienter i Nordamerika med dokumenterad eller misstänkt vankomycinresistent enterokockinfektion. Infektionerna inkluderade bakteriemi av oklart ursprung, peritonit, intraabdominella infektioner, kateterrelaterade infektioner, hud- och mjukdelsinfektioner och urinvägsinfektioner. Den ena gruppen fick 200 mg linezolid två gånger dagligen oralt och den andra 600 mg x 2. Den kliniska utläkningsfrekvensen var 74 respektive 89% och den mikrobiologiska utläkningsfrekvensen var 59 respektive 86%. Skillnaderna var inte statistiskt signifikanta på 5%-nivån. Data var otillräckliga för att värdera effekt på E. faecalis eftersom bara fyra patienter i varje behandlingsarm visade sig vara infekterade med detta agens.

Farmakodynamik

Linezolid inhiberar tidigt den mikrobiella proteinsyntesen. MIC90-värdena för stafylokocker är 1-4 mg/L, oberoende av meticillinresistens, 0,5-1 mg/L för pneumokocker. ß-hemolytiska streptokocker hämmas vid 1-2 mg/L. MIC90-värdena för enterokocker ligger i området 1-4 mg/L för vankomycinkänsliga enterokocker och 2-4 mg/L för vankomycinresistenta enterokocker (9). Linezolid bedöms inte ha någon klinisk effekt emot aeroba gramnegativa bakterier (10).

Farmakokinetik

Linezolid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Ingen dosjustering är därför indicerad vid övergång från intravenös till oral administrering. Absorptionen påverkas inte nämnvärt av föda. Linezolid elimineras huvudsakligen via oxidation till två antimikrobiellt inaktiva metaboliter, som sedan utsöndras via urinen. Ingen dosjustering krävs i patienter med nedsatt njurfunktion. Dock rekommenderas särskild försiktighet i patienter med svår njurinsufficiens på grund av förväntade högre exponeringsnivåer (upp till tio gånger) av de två huvudmetaboliterna och att den kliniska konsekvensen av detta ej är känd.

Linezolid är en reversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas. Linezolid bör därför ej ges samtidigt med andra läkemedel som är hämmare av monoaminoxidas A eller B (till exempel selegilin eller moklobemid). Såvida inte resurser för noggrann observation av patienten och övervakning av patients blodtryck finns tillgängligt bör linezolid ej heller ges i kombination med bland annat SSRI, tricykliska antidepressiva läkemedel och triptaner, på grund av risken för serotonergt syndrom. Patienter bör även avrådas från att förtära större mängder tyraminrik föda (till exempel lagrad ost och odestillerade alkoholdrycker).

Säkerhetsvärdering

I det kliniska utvecklingsprogrammet har över 2000 vuxna patienter behandlats i rekommenderad linezoliddos under upp till 28 dagar. Vanligast förekommande biverkningar var huvudvärk och gastrointestinala biverkningar såsom diarré och illamående. Oral och vaginal candidainfektion var också vanligt förekommande. Terapiavbrott på grund av läkemedelsrelaterad biverkning förekom hos omkring 3% av patienterna.

Fall av anemi och trombocytopeni har konstaterats i de kliniska studierna. Efter mer än 10-14 dagars behandling med linezolid rekommenderas därför kontroll av trombocyttal och hemoglobinnivåer särskilt hos patienter med högre risk. Detta gäller framförallt patienter som redan har anemi och/eller trombocytopeni, som får samtidig behandling med läkemedel som kan minska hemoglobinnivåerna, trombocyterna eller trombocytfunktionen och de som har allvarlig njurinsufficiens.
Linezolid är en reversibel, ickeselektiv hämmare av monoaminoxidas (MAOI) och det finns därför potential för interaktion med adrenerga och serotonerga medel. Dokumentationen för samtidig behandling med sådana läkemedel är begränsad och samtidig behandling rekommenderas ej.

Resistensutveckling mot linezolid

Endast några få fall av resistensutveckling mot linezolid har observerats bland isolat av enterokocker i de kliniska studierna. Detta uppträdde vid fall av långvarig behandling, vid odränerad infektion och vid infektion orsakad av inkapslad främmande kropp (11). En enstaka aminosyramutation i 23S rRNAgenen har befunnits orsaka linezolidresistens hos enterokocker (12). Det första klinska isolatet av S.aureus resistent mot linezolid har nyligen beskrivits hos en patient i peritonealdialys (13).

Litteratur

1. P. Abena et al. Linezolid and reversible myelosuppression. JAMA 2001;vol 286(16); 1973-1974.
2-8.Av tillverkaren inlämnad dokumentation.
9. Diekema D. And Jones R. Oxazolidinone antibiotics. Lancet 2001;vol 358:1975-82.
10. Perry C and Jarvis B. Linezolid. A review of its use in the management of serious Gram-positive infections. Drugs 2001;vol 61(4):525-51.
11. Gonzales RD et al. Infections due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium resistant to linezolid. Lancet. 2001 vol 357(9263):1179.
12. Prystowsky J et al. Resistance to linezolid: characterization of mutations in rRNA and comparison of their occurrences in vancomycin-resistant enterococci. Antimicrob Agents Chemother. 2001 vol 45(7):2154-6.
13. Tsiodras S et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet. 2001 vol 358(9277):207-8.