Zyban (bupropionhydroklorid, ambfebutamon)

Sammanfattning

Zyban innehåller som aktiv substans bupropion som är en noradrenalin- och dopaminåterupptagshämmare. Medlet är ursprungligen ett antidepressivum, som hämmar det neuronal återupptaget av noradrenalin och dopamin. Det har nu godkänts på indikationen "För rökavvänjning hos nikotinberoende i kombination med motiverande stöd ". Med rekommenderad dos och behandlingstid under nio veckor sågs kontinuerlig rökfrihet hos cirka 20% av gruppen med aktiv behandling efter ett års uppföljning, motsvarande frekvens hos placebobehandlade personer var cirka 10%. Säkerhetsmässigt noteras låg risk för konvulsioner och överkänslighetsreaktioner.

Läkemedelsverkets värdering

Zyban medför en ny behandlingsprincip vid rökavvänjning och utgör därför ett klinisk värdefullt tillskott. Det får tills vidare betraktas som ett andrahandsmedel på grund av potentiellt allvarliga men ovanliga biverkningar.

Verksam beståndsdel

Bupropion är ett racemat av enantiomererna (+) bupropion och (-) bupropion.

Indikationer

För rökavvänjning hos nikotinberoende patienter, i kombination med motiverande stöd.

Bakgrund

Bupropion har marknadsförts i USA sedan 1989 för behandling av depression. Under kliniska studier framkom anekdotiska rapporter om deprimerade patienter som slutade röka. Detta ledde till ett kliniskt utvecklingsprogram för att värdera bupropion som ett hjälpmedel vid rökstopp. Farmakologiskt är bupropion en hämmare av neuronalt återupptag av noradrenalin och dopamin med minimala effekter på återupptaget av serotonin. Det är okänt vilken mekanism som ligger bakom bupropions effekter vid rökstopp men antas vara relaterat till effekter på noradrenerga och/eller dopaminerga neuron i hjärnan.

Klinisk effekt

I dokumentationen ingår fem kliniska effektstudier. Två studier (1,2) var av pilotkaraktär och man utnyttjade i dessa en annan farmaceutisk beredning än den godkända vilken användes i de tre övriga studierna. De presenteras därför inte närmare här. Primärt effektmått i alla studierna var rökfrihet. Definitionen av rökfrihet var mycket strikt, patienterna skulle avstå från alla tobaksprodukter och rökfriheten skulle verifieras biokemiskt. Bland sekundära effektmått ingick värdering av röksug och andra nikotinutsättningssymtom.

Den tredje studien (3; 403) var en placebokontrollerad dostitreringsstudie där bupropion gavs i doserna 50 mg x 2, 150 mg x 1 eller 150 mg x 2. Denna studie inkluderade 613 personer och behandlingen gavs under sju veckor.
Fördelningen män-kvinnor var 45:55. Primärt effektmått var kontinuerlig rökfrihet vecka fyra till sju. Andelen patienter med fyra veckors rökfrihet var i de fyra behandlingsarmarna 22, 28, 36 respektive 17% (fig 1). Andelen rökfria patienter var signifikant högre i grupperna som behandlades med de två högre doserna bupropion än i placebogruppen. Det förelåg ingen skillnad i kontinuerlig rökfrihet (10-15%) efter ett år (fig 2).

I den fjärde studien ( 4; 405) inkluderades 893 personer med könsfördelningen män-kvinnor 48:52. Behandlingstiden var nio veckor. Rökarna randomiserades till bupropion 150 mg x 2, transdermalt nikotin, bupropion 150 mg x 2 + transdermalt nikotin eller placebo. Andelen personer som var kontinuerligt rökfria vecka 4-7 (primärt effektmått) var signifikant högre i grupperna som behandlades med aktivt läkemedel än i placebogruppen (fig 1). Grupperna med bupropio hade signifikant högre rökfrihet än nikotingruppen. Kombinationsbehandling med bupropion och nikotin gav inte signifikant bättre effekt än enbart bupropion men signifikant högre rökfrihet än enbart nikotin. Det sammantagna resultatet av dessa två studier (403 och 405) var att 9% av de placebobehandlade personerna var kontinuerligt rökfria efter ett år medan motsvarande frekvens hos de bupropionbehandlade var 19% (p<0,05). Detta innebär att "number needed to treat "=10.

Förlängd behandling förefaller inte tillföra några fördelar (5).

Nikotinutsättningssymtom inklusive röksug skattades subjektivt under hela behandlingsperioden i de pivotala studierna och resultaten varierade mellan studierna. I studie 403 sågs inga nämnvärda skillnader mellan bupropion och placebo. I studie 405 noterades signifikant lägre skattningsvärden för nikotinutsättningssymtom under de första veckorna efter rökstopp i alla grupper med aktiv behandling jämfört med placebo.

I de två pivotala studierna med behandlingsduration av sju respektive nio veckor (3,4) ökade kroppsvikten ungefär två kg hos de patienter som slutade röka i både placebo och bupropiongrupperna. I långtidsstudien (5) var däremot viktökningen statistiskt signifikant större hos de placebobehandlade patienterna än hos patienterna som behandlades med bupropion.

Säkerhet

Studierna talar för att bupropion kan ge upphov till de dosrelaterade biverkningarna muntorrhet, illamående, sömnbesvär, buksmärtor, agitation, tremor och svettning. Det är emellertid oklart om besvären är orsakade av enbart bupropion eller om nikotinutsättningssymtom bidrar. Tillsammans med nikotinplåster kan bupropion ge en blodtrycksförhöjning uppgående till <5 mmHg. Erytem (2-3%) och allergiska reaktioner (1% ) rapporteras i kliniska studierna. Artralgi, myalgi och feber har rapporterats i samband med erytem och andra symtom talande för fördröjd överkänslighet som kan likna serumsjuka. Risken för sådan reaktion uppskattas till 1/10 000 patienter. Konvulsioner har rapporterats och förefaller vara relaterade till maximal serumkoncentration . För en konventionell tablettberedning i dygnsdoser 300-450 mg som användes i tidiga kliniska studier vid depression var prevalensen 0,4%. I en studie med bupropion i konventionell tablett 225-450 mg/dygn hos patienter med bulemi (6) fick 4 av 55 patienter (7%) konvulsioner. I det kliniska prövningsprogrammet sågs inga konvulsioner med aktuell formulering, däremot har i spontanbiverkningssystemet rapporterats 794 fall av konvulsioner eller möjliga konvulsioner av totalt 11 000 rapporter. Av detta skäl är bupropion kontraindicerat hos patienter med pågående eller tidigare konvulsiv sjukdom.

Prekliniska data, där man studerat bl a självadministrerande primater, indikerar missbrukspotential. Två diskrimineringsstudier har rapporterats, en där missbrukare och en där friska frivilliga tränade att identifiera centralstimulerande effekter ej upplevde tydliga centralstimulerande effekter av bupropion . Totalt finns epidemiologiska data från 22 miljoner behandlade patienter, varvid man noterat två rapporter förenliga med centralstimulerande effekter och för tre tonåringar har rapporterats försök till missbruk. Risken för att medlet vid korrekt användning i samband med rökavvänjning skulle leda till missbruk bedöms som mycket ringa.. Relevanta effekter hos intravenösa högdosmissbrukare av amfetamin torde inte kunna uppnås efter oralt intag av Zyban. Intravenöst missbruk försvåras av beredningsformen, svårlösligheten hos bupropion samt de konvulsionsframkallande effekterna av bupropion.

Litteratur

1, 2 av tillverkaren inlämnad opublicerad dokumentation.
3. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED, Offord KP, Johnston JA, Dale LC, Khayrallah MA, Schroeder DR. A Comparison of Sustained Release Bupropion and Placebo for Smoking Cessation. New England Journal of Medicine 1997; 337:1195-1202.
4. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, Rennard SI, Jphnston JA, Hughes AR, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. New England Journal of Medicine 1999;340:685-91.
5. Hays JT, Hurt RD, Wolter TD, et al. Bupropion-SR for relapse prevention (abstract). Sixth Annual Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco; 2000 Feb 18-20; Arlington, Virginia.
6. Horne RL, Ferguson JM, Pope Jr. HG, Hudson JI, Lineberry CG, Ascher J, Cato A. Treatment of bulimia with bupropion: a multicentre controlled trial. Journal of Clinical Psychiatry 1988;49:262-66.
 
Fig 1 Kontinuerlig rökfrihet under fyra veckor i 7- respektive 9 veckorsstudierna. *= signifikant jämfört med placebo

 
Fig 2. Kontinuerlig rökfrihet efter 1 år i 7 - respektive 9 veckorsstudierna. * =signifikant jämfört med placebo, #=signifikant jämfört med monoterapi med nikotin