Zonegran (zonisamid)

Sammanfattning

Zonegran (zonisamid) är ett antiepileptikum som sedan flera år är godkänt i Japan och USA, och som nu även godkänts inom EU. Zomisamid antas utöva sin effekt via spänningskänsliga natrium- och kalciumkanaler, samt genom en modulerande effekt på GABA-medierad neuronal inhibition. Tillägg av zonisamid i doserna 300 mg/dag till 500 mg/dag ger en statistiskt signifikant reduktion av frekvensen partiella anfall hos patienter med terapiresistent partiell epilepsi. De vanligaste biverkningarna för zonisamid är somnolens, yrsel och anorexi. Bland mindre vanliga biverkningar återfinns njursten, oligohidros och allergiska reaktioner.

Läkemedelsverkets värdering

Zomisamid utgör ett nytt alternativ vid behov av tilläggsmedicinering vid partiell epilepsi hos vuxna. Jämförande studier saknas varför zonisamids effekt i förhållande till redan godkända antiepileptika för närvarande inte kan värderas.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Zonegran är sulfonamiden zonisamid vars kemiska struktur avviker från tidigare godkända antiepileptika. Zonisamid, som är akiral och ickehygroskopisk, är lättlöslig i aceton men mycket svårlöslig i vatten. Vattenlösligheten för zonisamide ökar med ökat pH.
Zonisamid

Zonegran är formulerad som hårda kapslar för direkt frisättning.

Indikationer

Zonegran är indicerat som tilläggsterapi vid behandling av vuxna patienter med partiella epileptiska anfall med eller utan sekundär generalisering.

Dosering

Zonegran måste läggas till redan inledd behandling och dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Doser på 300 mg till 500 mg per dag har visat sig vara effektiva. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser. Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 50 mg som administreras uppdelad i två doser. Efter en vecka kan dosen ökas till 100 mg dagligen och därefter kan dosen ökas i steg upp till 100 mg med en veckas intervaller.

Användning av två veckors intervaller bör övervägas för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion och patienter som inte behandlas med CYP3A4-inducerande medel (t.ex. karbamazepin). Efter titreringsfasen kan Zonegran administreras en eller två gånger om dagen.

Klinik

Bakgrund

De tidigaste kliniska studierna med zonisamid initierades av Dainippon i Japan och Warner-Lambert/Parke-Davis i USA. Sedan 1998 har Elan varit ansvarig för utvecklingsprogrammet i Europa och USA. Zonegran är godkänt i Japan sedan 1989 och i USA sedan 2000.

Zonisamid är ett benzisoxazolderivat. Det är kemiskt ej besläktat med andra godkända antiepileptika. Zonisamid antas utöva sin effekt genom påverkan av spänningsberoende natrium- och kalciumkanaler och minskar därigenom spridningen av epileptisk aktivitet. Zonisamid har också en modulerande effekt på GABA-medierad neuronal inhibition.

Klinisk effekt

Fyra placebokontrollerade studier ingår i effektdokumentationen. Den viktigaste studien är studie 302 (1) medan de tre övriga (2–4) kan betraktas som stödjande. I de fyra studierna fick totalt 498 patienter zonisamid och 350 fick placebo under en behandlingsperiod på upp till 24 veckor. Cirka 55 % av patienterna i de placebokontrollerade studierna var män medan 45 % var kvinnor. I dokumentationen ingår även fem öppna förlängningsstudier som inkluderade totalt 667 patienter.

I den pivotala studien 302 gavs zonisamid som tilläggsmedicinering till patienter med partiella anfall. För att inkluderas skulle patienterna ha haft minst tolv partiella anfall under en tolvveckors baslinjeperiod trots behandling med 1 till 3 andra antiepileptika. Efter screening randomiserades patienterna i förhållandet 2:1:1:2 till zonisamid 500 mg/dag, 300 mg/dag, 100 mg/dag eller placebo. Antalet patienter i respektive grupp var 119, 55, 55 och 118 (ITT). Patienterna titrerades till en fix dos. Primära effektvariabler var jämförelse mellan 500 mg/dag och placebo för förändring i frekvens partiella komplexa anfall från baslinjen, samt responderfrekvens (de med minst 50 % anfallsreduktion från baslinjen). Bland sekundära effektvariabler ingick antalet krampfria dagar. Någon separat utvärdering av sekundärt generaliserade anfall gjordes inte. Resultaten visade en statistiskt signifikant reduktion av frekvensen partiella komplexa anfall från baslinjen till vecka 18 för dosen 500 mg/dag jämfört med placebo (-51,2 % respektive -16,3 %, p <0,0001). För doserna 100 mg/dag och 300 mg/dag var skillnaderna inte statistiskt signifikanta. Om alla partiella anfall inkluderades sågs dock en statistiskt signifikant reduktion för både 300 mg/dag och 500 mg/dag (men ej för 100 mg/dag).

Andelen responders  för alla partiella anfall var 50,5 % för zonisamid 500 mg/dag mot 20,2 % för placebo (p< 0,001). För responders påvisades ett klart dos-responssamband. Figur 1 visar responsfrekvens för de olika dosgrupperna i studie 302.

Fig. 1. Studie 302. Andel (%) patienter med mer än 50 % reduktion av anfallsfrekvens från baslinjen (responders) efter dos (vecka 19-36 av studien).  Resultaten för komplexa partiella anfall, alla partiella anfall och alla typer av anfall redovisas separat.

För zonisamid ökade antalet krampfria dagar per 28 dagar (median; ITT) med 2,8 respektive 3 dagar i grupperna 300 mg/dag och 500 mg/dag jämfört med baslinjen. Anfallsfrihet uppnåddes för zonisamid 500 mg/dag hos 6 % av patienterna (placebo 2 %).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Interaktioner med andra läkemedel

Zonegrans potential att påverka andra antiepileptika

Upprepad dosering med zonisamid orsakar inga kliniskt relevanta farmakokinetiska effekter på karbamazepin, lamotrigin, fenytoin eller natriumvalproat hos patienter med epilepsi.

Potentiella interaktioner med andra antiepileptika som påverkar Zonegran

Samtidig administrering av lamotrigin hade ingen märkbar effekt på zonisamids farmakokinetik vid kliniska studier. Användning av Zonegran samtidigt med andra läkemedel, som kan ge upphov till urolithiasis, kan öka risken för njursten. Samtidig administrering av sådana läkemedel skall därför undvikas. Zonisamid metaboliseras delvis genom CYP3A4 (reduktiv klyvning) och även genom N-acetyltransferaser och konjugering med glukuronsyra. Ämnen som kan inducera eller hämma dessa enzymer kan därför inverka på zonisamids farmakokinetik:

– Enzyminducering: Exponeringen för zonisamid är lägre hos patienter med epilepsi som behandlas med CYP3A4-inducerande medel såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbiton. Det är osannolikt att detta har klinisk betydelse när Zonegran läggs till en befintlig behandling. Förändringar i zonisamidkoncentrationen kan emellertid inträffa om ett samtidigt administrerat CYP3A4-inducerande antiepileptikum eller annat läkemedel utsätts, dosjusteras eller introduceras. En dosjustering av Zonegran kan eventuellt vara nödvändig. Rifampicin är en kraftig CYP3A4-inducerare. Om samtidig administrering med rifampicin är nödvändig skall patienten noggrant övervakas och dosen Zonegran och andra CYP3A4-substrat justeras efter behov.

– CYP3A4-hämning: Enligt kliniska uppgifter tycks inte kända, specifika och icke-specifika CYP3A4-hämmare ha någon kliniskt relevant effekt på zonisamids farmakokinetiska exponeringsparametrar. Steady-state-tillförsel av antingen ketokonazol (400 mg/dag) eller cimetidin (1200 mg/dag) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos zonisamid efter engångsdos till friska försökspersoner. Det bör därför inte vara nödvändigt att justera Zonegrandosen när medlet administreras tillsammans med kända CYP3A4-hämmare.

För ytterligare information om Zonegrans farmakodynamik och farmakokinetik, se produktresumé.

Säkerhetsvärdering

Exponering

I de kliniska studierna erhöll sammanlagt 1 207 patienter med refraktär partiell epilepsi tilläggsmedicinering med zonisamid. Doserna varierade från mindre än 100 mg/dag till 600 mg/dag. Cirka 65 % av patienterna behandlades med zonisamid under en period på mellan 3 och 24 månader, medan cirka 7 % av patienterna behandlades mer än fem år. Över 93 % av patienterna var mellan 18–65 år. Erfarenheten av behandling av ungdomar och äldre är begränsad.
Det finns en lång erfarenhet efter godkännande av zonisamid i framför allt Japan. Baserat på förskrivningsdata beräknas 1 230 000 individer motsvarande 2 230 000 patientår ha exponerats för zonisamid i Japan under perioden från godkännandet 1989 fram till mars 2003. Motsvarande siffror för USA är cirka 37 000 patienter och 60 000 patientår under tiden från godkännandet i mars 2000 fram till december 2002.

Biverkningar

Biverkningar som bedömdes vara relaterade till behandlingen sågs i de placebokontrollerade studierna hos 61,0 % av patienterna exponerade för zonisamid och 48,6 % för placebo. De vanligaste biverkningarna för zonisamid var somnolens (16,1 % mot 8,3 % för placebo), yrsel (15,5 % respektive 8,3 %) och anorexi (10,8 % respektive 4,3 %).  Zomisamid gav inga signifikanta kardiovaskulära effekter och tillgängliga EKG-data visade inga tecken till QT-förlängning. De biverkningar som oftast orsakade studieavbrott i de placebo-kontrollerade studierna var agitation/irritabilitet (3,0 %), somnolens (3,0 %), yrsel (2,6 %) och anorexi (2,4 %).

Allvarliga biverkningar sågs hos 4,8 % för zonisamid och 4,6 % för placebo i de placebokontrollerade studierna. För alla patienter behandlade med zonisamid, vilket även inkluderar öppna långtidsstudier, var de vanligaste allvarliga biverkningarna kramper (4,6 %) och njursten (3,3 %). Orsaken till att zonisamid kan ge njursten är sannolikt zonisamids karbanhydrasinhiberande effekt vilket ger alkalisk urin och ökad risk för njursten. Fyra fall av oligohidros med dehydrering och värmeslag har rapporterats.

Litteratur

1. Brodie MJ, Duncan R, Vespignani H et al. Dose-dependent safety and efficacy of zonisamide: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2005;46:31–41.
2. Faught E, Ayala R, Montouris G et al. Randomized controlled trial of zonisamide for the treatment of refractory partial epilepsy. Neurology 2001;57(10):1774–9.
3. Schmidt D, Jacob R, Loiseau P et al. Zonisamide for add-on treatment of refractory partial epilepsy: A European double blind trial. Epilepsy Research 1993;15 (1):67–73.
4. Av företaget insänd ej publicerad dokumentation.