Zomig (zolmitriptan)

Sammanfattning

Zomig innehåller som aktiv beståndsdel zolmitriptan som i likhet med sumatriptan (Imigran) och det nyligen godkända naratriptan (Naramig) är en 5-hydroxytryptamin1-receptoragonist för akut behandling av migrän. Den rekommenderade dosen vid migrän är 2,5 mg, med möjlighet att öka dosen till 5 mg. Zolmitriptan ger i de rekommenderade doserna en signifikant lindring av huvudvärk och migränassocierade symtom (illamående, ljus- och ljudskygghet).
Biverkningsprofilen liknar den för sumatriptan. Zolmitriptan är kontraindicerat vid ischemisk hjärtsjukdom, koronar vasospasm och till patienter som tidigare haft hjärtinfarkt. Zolmitriptan ska inte heller ges vid medelsvår till svår hypertoni och icke behandlad mild hypertoni. I likhet med sumatriptan och naratriptan bör zolmitriptan inte betraktas som ett förstahandsmedel vid migrän, utan bör reserveras för patienter som inte svarat på annan behandling.

Läkemedelsverkets värdering

Zomig är ett alternativ till Imigran (sumatriptan) vid akut behandling av migrän, men fördelar framför detta preparat har ej visats.

Verksam beståndsdel

Flera kristallformer av zolmitriptan är möjliga, men det är zolmitriptan i form av anhydratet som används i Zomig. Substansen har relativt låg vattenlöslighet förutom vid pH 7,4 där fördelningskonstanten mellan oktanol och vatten visar att zolmitriptan distribueras företrädesvis till vatten. Zolmitriptan är optiskt aktiv, endast S-formen förekommer i preparatet.

Indikation

Akut behandling av huvudvärk vid migrän med eller utan aura.

Klinik

Bakgrund

Zolmitriptan är en 5-hydroxytryptamin(5-HT)1-receptoragonist med affinitet till företrädesvis 5-HT1B- och 5-HT1D-receptorer. Verkningsmekanismen vid migrän är sannolikt dels en konstriktion av kraniella blodkärl, dels en blockering av frisättningen av vasoaktiva peptider från trigeminusnerven. Zolmitriptan har även vissa centrala effekter, men den eventuella betydelsen av detta för preparatets effekt vid migrän är inte klarlagd.

Zolmitriptan tillhör samma klass av substanser som sumatriptan, som sedan tidigare finns på marknaden för akut behandling av migrän. Enligt de rekommendationer som ges i Läkemedelsverkets workshop "Treatment of Headache" nr 3, 1994 (1) är sumatriptan inte ett förstahandsmedel vid migrän, utan bör reserveras för patienter som inte svarat på annan behandling.

Klinisk effekt

De kliniska programmet innefattar nio studier där zolmitriptan givits som tabletter. Sammantaget inkluderades i studierna cirka 3 700 patienter. I åtta studier gavs zolmitriptan för akut behandling av migrän, och i en studie undersöktes effekten på migränhuvuvärk när zolmitriptan gavs under aurafasen. Fem av studierna var placebokontrollerade, en studie jämförde effekten av zolmitripan med sumatriptan och placebo och tre studier var öppna. En av de öppna studierna var en långtidsstudie där patienterna behandlade multipla migränattacker under upp till ett år. Den primära effektparametern i de flesta studierna har varit andelen patienter som rapporterat förbättring av huvudvärken från svår eller måttlig till lätt eller ingen huvudvärk två timmar efter tablettintag ("responders"). Effekten av zolmitriptan på övriga migränsymtom som illamående, ljus- och ljudskygghet samt andelen patienter som åter fick huvudvärk efter ett initialt svar undersöktes också i flera av studierna.

I tre placebokontrollerade studier (2) med sammanlagt 1 923 patienter utvärderades dos-responsförhållandet. Dosen av zolmitriptan varierade från 1 mg till 25 mg. Som framgår av Figur 1 var andelen responders relativt konstant mellan 2,5 och 15 mg med en viss ökning för de högsta doserna 20 och 25 mg. En tilltagande biverkningsfrekvens sågs med ökande doser av zolmitriptan (Figur 2), och ur risk-benefit-synvinkel bedöms därför 2,5 mg vara den lämpligaste dosen för behandling av en migränattack för majoriteten av patienterna. En höjning av dosen till 5 mg gav ingen ökad andel responders enligt definitionen ovan, men en förbättring sågs för vissa sekundära effektparametrar som andelen smärtfria patienter och andelen patienter som angav en meningsfull lindring av migränsymtomen.

Figur 1. Dos av zolmitriptan och andel responders två timmar efter tablettintag i studier som utvärderat dos-responssamband.

Vid en summering av fyra placebokontrollerade studier med sammanlagt 2 480 patienter (2) kunde för den rekommenderade dosen 2,5 mg effekt på huvudvärken påvisas från en timme efter tablettintag, och effekten ökade sedan successivt till fyra timmar efter tablettintag. Fyra timmar efter intag av 2,5 mg var 42% smärtfria (placebo 12%). Illamående minskade från 48% före intag av 2,5 mg till 28% två timmar efter intag (placebo minskade från 55% till 39%). Huvudvärken återkom inom 24 timmar hos 31% av patienterna som intagit 2,5 mg zolmitriptan (placebo 44%).

I en studie inkluderande 1 331 migränpatienter har zolmitriptan 5 mg jämförts med sumatriptan 100 mg och placebo (2). Såväl zolmitriptan som sumatriptan gavs alltså i dubbel dos mot vad som för närvarande rekommenderas som normal dosering. Zolmitriptan och sumatriptan hade likartad effekt vad gäller andelen responders, lindring av huvudvärk och associerade migränsymtom, andelen smärtfria patienter och andelen patienter som krävde tilläggsmedicinering. Mediantiden till återkomst av huvudvärk var nästan densamma för båda preparaten, 15,3 respektive 15,2 timmar för zolmitriptan och sumatriptan. De vanligaste biverkningarna för zolmitriptan och sumatriptan var också mycket likartade i denna studie.

I en dubbelblind, placebokontrollerad crossover-studie jämfördes zolmitriptan och placebo när preparatet togs under aurafasen av migrän (3). Dosen av zolmitriptan var 20 mg, alltså en betydligt högre dos än den som rekommenderas. I denna studie var zolmitriptan inte signifikant bättre än placebo när det gällde att förhindra huvudvärk. Inga oväntade biverkningar observerades när preparatet togs under aurafasen.

Långtidseffekt

I en öppen långtidsstudie studerades 2 058 patienter som behandlade 31 579 migränattacker under en period upp till ett år (4). Patienterna kunde ta 5 mg zolmitriptan som engångsdos (17 140 attacker) och, om nödvändigt för att behandla kvarstående eller återkommande huvudvärk, en andra 5 mg-dos (14 439 attacker). I genomsnitt behandlade varje patient 15,3 attacker (från minimum 1 till maximalt 124 attacker). 314 patienter behandlade >30 attacker vardera. Hos de patienter som tog en tablett minskade huvudvärken från måttlig/svår till lindrig/ingen huvudvärk hos 81% av patienterna efter två timmar, och 55% av patienterna angav att de var smärtfria två timmar efter tablettintag. 73% av patienterna angav meningsfull lindring av migränsymtomen efter två timmar. Effekten av zolmitriptan på varje enskild migränattack avtog inte hos de patienter som behandlade upprepade attacker.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsvärderingen grundas på data från 3 096 patienter som tagit zolmitriptan i doser mellan 0,5 och 50 mg. Majoriteten (97%) av de zolmitriptandoser som givits har varit 2,5 mg. I en öppen långtidsstudie behandlade 2 058 patienter sammanlagt 31 579 migränattacker med en eller två 5 mg-tabletter zolmitriptan. I studien behandlade 669 patienter mer än två migränattacker/månad under >6 månader, och 137 patienter behandlade under >11 månader.

De vanligaste biverkningarna i de placebokontrollerade studierna var av liknande slag som rapporterats efter intag av sumatriptan och utgör troligen en klasseffekt av 5-HT1D-agonister. Biverkningsfrekvensen ökade med ökande dos av zolmitriptan (Figur 2).

Figur 2.Dos av zolmitriptan och procentuell andel patienter med 1 rapporterad biverkning i de placebokontrollerade studierna.

För zolmitriptan i dosen 2,5 mg var de vanligaste biverkningarna illamående 9%, yrsel 8%, somnolens 6%, parestesier 6%, värmekänsla 4%, muntorrhet och asteni 3% vardera samt tyngdkänsla 2%. Symtom från thorax och halsen med tyngdkänsla, åtstramningskänsla och tryckkänsla förekom hos 1-3%. I de kliniska studierna har man inte påvisat några patologiska EKG-förändringar till följd av sådana symtom. Eftersom klassen 5-HT1D-receptoragonister har förknippats med spasm i hjärtats kranskärl, är dock zolmitriptan kontraindicerat till patienter som haft hjärtinfarkt eller har ischemisk hjärtsjukdom, koronar vasospasm eller perifer kärlsjukdom. Zolmitriptan rekommenderas inte till patienter över 65 års ålder.

Zolmitriptan kan orsaka lätt och övergående blodtryckshöjning, som kan vara mer uttalad hos äldre. Zolmitriptan ska därför inte ges till patienter med medelsvår till svår hypertoni eller patienter med icke behandlad mild hyptertoni. Eftersom det teoretiskt finns en ökad risk för koronarkärlsspasm vid samtidig tillförsel av ergotamin och zolmitriptan gäller samma direktiv som för sumatriptan, dvs det bör gå minst 24 timmar efter tillförsel av läkemedel innehållande ergotamin innan zolmitriptan ges. Omvänt bör minst sex timmar förflyta efter tillförsel av zolmitriptan innan ergotamininnehållande läkemedel ges.

Ett fåtal allvarliga biverkningar har rapporterats i de kliniska studierna, där sambandet med zolmitriptan bedömts som möjligt: En 35-årig kvinna med ett känt WPW (Wolff-Parkinson-White)-syndrom fick en takykardiattack med 90 minuters duration efter intag av 5 mg zolmitriptan. En 72-årig kvinna svimmade 26 timmar efter intag av 15 mg zolmitriptan. En 46-årig kvinna angav åtstramningskänsla i halsen och svårigheter att svälja 30 minuter efter intag av 5 + 5 mg zolmitriptan. Symtomen hade gått över efter fyra timmar. I ett fall angav en 49-årig kvinna att frekvensen av hennes migränattacker ökade från en till fem per vecka under en tvåveckorsperiod. Inga dödsfall finns rapporterade i de kliniska studierna med zolmitriptan. Inte heller sågs några fall av hjärtinfarkt. Det skall dock observeras att patienter med EKG-förändringar, hypertoni eller med anamnes/symtom tydande på hjärtsjukdom uteslöts från de kliniska studierna.

Farmakodynamik

Zolmitriptan har visats vara en selektiv agonist till 5-HT1D receptorer som medierar vaskulär kontraktion. Zolmitriptan har hög affinitet till humana rekombinanta 5-HT1Dalfa och 5-HT1Dbeta receptorer, men en ringa affinitet till 5-HT1A receptorer. Zolmitriptan har ingen signifikant affinitet eller farmakologisk aktivitet vad gäller andra 5-HT-receptorer av subtyp 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4. Detsamma gäller adrenerga, histaminerga, muskarinerga eller dopaminerga receptorer.

I djurmodeller ger zolmitriptan vasokonstriktion av arteria carotis. Djurexperimentella studier tyder på att zolmitriptan inhiberar såväl central som perifer aktivitet i trigeminusnerven. Detta medför att frisättningen av neuropeptiderna kalcitonin gen relaterad peptid (CGRP), vasoaktiv intestinal peptid (VIP) och substans P inhiberas.

I kliniska studier har effekt påvisats efter en timme. Därefter ökar effekten på huvudvärk och andra migränsymtom såsom illamående, fotofobi och fonofobi under 2 - 4 timmar.

Zomig har jämförbar effekt vid behandling av migrän, såväl med som utan aura, samt vid migrän i samband med menstruation. Det har ej visats att Zomig kan förhindra migränhuvudvärk om tabletterna tas under aurafasen och därför bör Zomig tas under huvudvärksfasen.

Farmakokinetik

Vid peroral tillförsel har zolmitriptan en snabb och god absorption (minst 64%) och den absoluta biotillgängligheten av modersubstansen är cirka 40%. Det finns en aktiv N-desmetyl metabolit, som också är en 5-HT1D receptoragonist, och som i djurstudier visat 2 - 6 gånger högre potens än zolmitriptan.

Hos försökspersoner som givits singeldoser på 2,5 mg till 50 mg av zolmitriptan visar såväl modersubstansen som den aktiva metaboliten dosproportionalitet vad gäller AUC och Cmax. Absorptionen är snabb - 75% av Cmax uppnås hos friska frivilliga inom 1 timme - och plasmakoncentrationerna kvarstår sedan på denna nivå under 4 - 6 timmar. Absorptionen av zolmitriptan påverkas ej av födointag. Det finns inget som tyder på att zolmitriptan ackumuleras vid upprepad dosering.

Plasmakoncentrationen av zolmitriptan och dess metaboliter är lägre under de första 4 timmarna efter intag under migränattack jämfört med en migränfri period. Detta tyder på förlångsammad absorption, vilket kan förklaras av fördröjd magsäckstömning under en migränattack.

Zolmitriptan elimineras till största delen genom metabolisering i levern och metaboliterna utsöndras därefter via urinen. Det finns tre huvudmetaboliter - indolättiksyra (huvudmetaboliten i plasma och urin) samt N-oxid- och N-desmetylanalogerna av vilka endast den senare är aktiv.

Plasmakoncentrationen av N-desmetylmetaboliten är ungefär hälften av moderföreningen, varför den sannolikt bidrar till den kliniska effekten. Mer än 60% av en singeldos utsöndras via urinen, huvudsakligen som indolättiksyrametaboliten, och cirka 30% i ometaboliserad form via feces.

Efter intravenös tillförsel är medelvärdet för totalt plasmaclearance cirka 10 ml/min/kg - cirka en fjärdedel av detta är renalt clearance. Renalt clearance är större än glomerulusfiltrationen vilket tyder på en tubulär sekretion av zolmitriptan. Distributionsvolymen efter intravenös tillförsel av zolmitriptan är cirka 2,4 liter/kg och plasmaproteinbindningen av zolmitriptan och N-desmetylmetaboliten är cirka 25%. Zolmitriptan har en halveringstid på 2,5 - 3 timmar. Halveringtiden för metaboliterna är i samma storleksordning vilket tyder på att deras elimination är begränsad av bildningshastigheten.

Renalt clearance för zolmitriptan och dess metaboliter var nedsatt (7 - 8 gånger jämfört med friska frivilliga) hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion. AUC för moderförening och aktiv metabolit var dock endast något förhöjd (16% respektive 35%) och halveringstiden var förlängd med en timme, till 3 - 3,5 timmar, vilket ligger inom den spridning som ses hos friska individer.

Metabolismen av zolmitriptan är reducerad vid nedsatt leverfunktion, proportionellt mot graden av nedsättning. AUC och Cmax ökade med 226% respektive 50% och halveringstiden förlängdes till 12 timmar hos individer med gravt nedsatt leverfunktion jämfört med friska individer. Exponeringen för metaboliterna, inkluderande den aktiva, var reducerad.

Selegilin (MAO-B hämmare) och fluoxetin påverkade inte de farmakokinetiska parametrarna för zolmitriptan.

Farmakokinetiken för zolmitriptan hos äldre friska individer liknar den hos yngre friska frivilliga.

Litteratur

1. Treatment of Headache. Norwegian Medicines Control Authority, Medical Products Agency 1994:3.
2. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
3. Dowson A. Can oral 311C90, a novel 5-HT1D-agonist, prevent migraine headache when taken during an aura? Eur Neurol 1996;36 Suppl. 2:28-31.
4. Zagami AS. 311C90: Long term efficacy and tolerability profile for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 48(3) Suppl. 3:S25-8.