Zometa (zoledronsyra)

Sammanfattning

Zometa innehåller bisfosfonaten zoledronsyra. Godkänd indikation är behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Behandling med zoledronsyra har i kliniska studier jämförts med pamidronat i högsta rekommenderade dos. Normalisering av S-kalcium uppnåddes inom tio dagar hos signifikant högre andel patienter som behandlades med 4-8 mg Zometa (87-88%), än hos de som behandlades med pamidronat (70%). Medeltiden till recidiv var signifikant längre för Zometa än pamidronat, 30-40 dagar respektive 17 dagar. Biverkningar förekommer i likhet med vad som ses med andra bisfosfonater efter parenteral tillförsel.

Läkemedelsverkets värdering

Zometa (zoledronsyra) är en ny bisfosfonat för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi. Effekten förefaller vara bättre och mer långvarig än av den tidigare godkända bisfosfonaten pamidronat.

Verksam beståndsdel samt formel

Den aktiva beståndsdelen zoledronsyra tillhör substansklassen bisfosfonat. I preparatet föreligger zoledronsyra som monohydrat. Substansen är lättlöslig i vatten (11,3 mg/ml vid 37°C) men den är svårlöslig i organiska lösningar.

Indikationer

Behandling av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).

Klinik

Bakgrund

Tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) är en nödsituation inom klinisk onkologi på grund av dess ofta svåra symtom. Illamående, kräkningar, anorexi, dehydrering, njursvikt, konfusion, och EKG-abnormiteter utvecklas snabbt med stigande S-kalciumnivåer. TIH förekommer vid många typer av maligniteter med eller utan benmetastaser. Tumörcellerna kan producera humorala faktorer som ökar benresorptionen och några tumörer medför bendestruktion genom lokala osteolytiska mekanismer. Oberoende av mekanism är första behandlingsprincipen vid TIH rehydrering. Moderna bisfosfonater till exempel pamidronat och ibandronat intravenöst är förstahandsmedel vid allvarlig TIH. Av detta skäl är pamidronat en lämplig jämförelsesubstans för utvärdering av den nya bisfosfonaten  zoledronsyra. Vid den kliniska utvecklingen av zoledronsyra valdes den högsta rekommenderade enkeldosen av pamidronat (90 mg) givet som tvåtimmars intravenös infusion som jämförelsebehandling.

Klinisk effekt

I en liten doseffektstudie (1) fann man att 0,02 och 0,04 mg zoledronsyra/kg givna som infusion under 30 minuter ledde till normokalcemi hos majoriteten av patienterna.

Två pivotala studier har genomförts. De inkluderade 149 (2) respektive 138 (2) patienter med TIH (cancer och korrigerat S-kalcium =3,00 mmol/L). I båda studierna jämfördes dubbelblint 4 och 8 mg zoledronsyra (intravenös infusion under fem minuter) med 90 mg pamidronat givet som infusion under två timmar.

Behandlingsarmarna inkluderade intravenös rehydrering. Om patienterna inte svarade med normokalcemi eller recidiverade kunde de behandlas öppet med 8 mg zoledronsyra. Primärt effektmått var incidensen komplett kliniskt svar, definierat som korrigerat S-kalcium =2,70 mmol/L inom tio dagar efter behandlingen. Sekundärt effektmått var tid till recidiv av TIH, duration av komplett kliniskt svar och förändring från utgångsnivån av S-kalcium som i de tre grupperna var 3,4-3,5 mmol/L. Svarsfrekvensen (per protokoll population) inom tio dagar i de två studierna var för 4 mg zoledronsyra 88 och 89%, för 8 mg 83 och 89% och för pamidronat 65 och 74%. Då de två studierna inte var tillräckligt stora för en jämförelse mellan behandlingarna genomfördes en förplanerad sammanläggning av studierna (2). Primär effektvariabel var komplett kliniskt svar i per protokoll populationen som utgjordes av 100% av ITT-populationen för 4 mg zoledronsyra, 100% för 8 mg zoledronsyra och 96% för pamidronat. Det förelåg ingen statistisk signifikant skillnad i svarsfrekvens mellan de två zoledronsyra-grupperna (punktestimat; 95% konfidensintervall. 88,4;81,6-95,2 respektive 86,7;79,6-93,7) medan de båda grupperna hade signifikant högre svarsfrekvens än pamidronat-gruppen (69,7;60,6-78,8).

Tiden till återfall var för 4 mg zoledronsyra 30 dygn (median), för 8 mg zoledronsyra 40 dygn och för pamidronat 17 dygn (p<0,05). I den sammantagna analysen erhöll totalt 69 patienter upprepad behandling och komplett kliniskt svar uppnåddes hos 52,2% av patienterna varvid patienterna med tidigare visat svar på bisfosfonatbehandling hade högre svarsfrekvens (78,3%) än patienter med initial refraktär TIH (21,7%).

Säkerhetsvärdering

Biverkningarna av zoledronsyra var av samma art som de som rapporterats för andra bisfosfonater. Feber förekom hos cirka 11% hos patienterna. Vanliga biverkningar var pancytopeni, förvirring, illamående, trötthet, ledvärk, bradykardi, förhöjd kreatininnivå, smakförändringar och törst. Mindre vanlig biverkan var trombocytopeni och mycket sällsynt var akut njursvikt.

Litteratur

1. Body JJ, Lortholary A, Romieu G et al. A Dose-finding study of zoledronate in hypercalcemic cancer patients. J Bone Miner Res 1999;14:1557-61.
2. Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: A pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67.