Zoladex (goserelin) - ny indikation

Sammanfattning

Goserelin är en syntetisk analog till GnRH som hämmar hypofysens produktion av gonadotropiner och därmed sänker serumöstradiol hos pre- och perimenopausala kvinnor. Denna terapiform används som alternativ till ooforektomi för behandling av hormonberoende avancerad bröstcancer hos kvinnor som ännu ej har uppnått menopaus.

Det har nu även visats att goserelin i kombination med tamoxifen kan användas för att förebygga återfall i bröstcancer. I en studie med 1122 patienter jämfördes en ren cytostatikaregim (CMF=Cyklofosfamid + Metotrexat + 5-FU) utan uppföljande tamoxifen, med goserelin tre år tillsammans med tamoxifen fem år som adjuvant behandling till pre- och perimenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv operabel bröstcancer, med eller utan lymfkörtelengagemang. Sjukdomsfri överlevnad var längre hos dem som fick hormonell terapi jämfört med de som fick kemoterapi (HR 0,69; p=0,013).
Det är tidigare visat att kombinerad hormonell terapi är effektivare än monoterapi med GnRH-agonist eller tamoxifen vid behandling av premenopausala kvinnor med avancerad sjukdom. Subgruppsanalyser tyder på att så är fallet också vid adjuvant behandling av kvinnor som ej fått kemoterapi. Jämförande studie med kemoterapi, t.ex. CMF följt av tamoxifen i fem år saknas dock. Hormonell behandling med goserelin och tamoxifen anses därför endast indicerad till patienter när cytostatikabehandling är olämplig, t.ex. när patienten inte accepterar sådan behandling eller om kontraindikationer föreligger.

Man har också i kliniska studier visat att adjuvant kemoterapi följd av endokrin terapi med kombination av goserelin och tamoxifen är effektivare än sådan med goserelin ensamt. Dock har kombinationen goserelin och tamoxifen ej jämförts med tamoxifen ensamt som tillägg till kemoterapi i den adjuvanta situationen, varför värdet av goserelin som tillägg till tamoxifen ej är klarlagd.

Läkemedelsverkets värdering

Goserelin i kombination med tamoxifen är ett alternativ för adjuvant behandling av hormonreceptorpositiv bröstcancer hos pre- och perimenopausala kvinnor, när kemoterapi är olämplig. Effekten överträffar den man får med kemoterapi (CMF) utan uppföljande tamoxifenbehandling.

Det är ej klarlagt om tillägg av goserelin förbättrar utfallet av kemoterapi + tamoxifen.

Ny indikation

I kombination med tamoxifen vid adjuvant behandling av pre- och perimenopausala kvinnor med receptorpositiv bröstcancer när cytostatika inte anses lämplig.

Dosering

Adjuvant behandling av bröstcancer: Ett implantat 3,6 mg injiceras subkutant i bukväggen var 28:e dag. Rekommenderad behandlingstid är tre år.

Klinik

Bakgrund

Bröstcancer i stadium I och II botas i stor utsträckning med kirurgi och lokal/regional strålbehandling, men 30-40% återfaller inom tio år. Adjuvant systembehandling i form av endokrin behandling och/eller kemoterapi, individualiserad på basis av riskfaktorer, tumörens hormonreceptoruttryck, kvinnans hormonella status, ålder och biverkningsaspekter, ges idag regelmässigt för att förhindra återfall i bröstcancer. För kvinnor <50 år förlänger kirurgisk eller strålningsinducerad kastration överlevnaden (1). Tamoxifen förlänger överlevnaden för alla kvinnor med receptorpositiva tumörer (2).

Kombinationskemoterapi förlänger överlevnaden (3) och inducerar ofta amenorré, vilket anses bidraga till den antitumorala effekten vid bröstcancerbehandling (4). Goserelin är en syntetisk GnRH-agonist som reducerar halterna av östrogent hormon till postmenopausala nivåer. Resultat från patienter med avancerad sjukdom visar en additiv effekt av kombinationsbehandling med buserelin, som är en analog till goserelin, och tamoxifen jämfört med endera behandlingen i monoterapi (5).

Klinisk effekt

Värdet av goserelin vid adjuvant hormonell behandling av bröstcancer hos pre- och perimenopausala kvinnor har undersökts i flera kliniska studier. I Tabell I sammanfattas resultaten i form av sjukdomsfri överlevnad. I studie 118630/2802 redovisas resultaten i den hormonreceptorpositiva population som inkluderats i studien. Patienter med hormonreceptornegativa tumörer har bättre effekt av kemoterapi än av hormonell behandling (HR=1,83, p<0,001) (6). Dessa resultat understryker vikten av att mäta hormonreceptoruttrycket hos alla patienter. I AC05 och INT0101 inkluderades endast receptorpositiva patienter.
 
Tabell I. Progressionsfri överlevnad (ITT-analyser)

(a) CMF= Cyklofosfamid + Metotrexat + 5-FU
(b) CAF = Cyklofosfamid + Adriamycin + 5-FU
(c) Kemoterapi, radioterapi + / - Tamoxifen

Resultaten visar att behandling med goserelin förefaller likvärdig med CMF (118630/2802, ref. 6), och i kombination med tamoxifen effektivare än sådan (AC05, ref. 7), när det gäller att förebygga återfall i bröstcancer hos unga kvinnor med begränsad sjukdom. Studier där adjuvant behandling med goserelin + tamoxifen jämförs med tamoxifen saknas, men tilläggseffekt har visats för buserelin vid avancerad sjukdom. Subgruppsanalys av ZIPP-studierna ger också ett visst stöd för värdet av kombinationsbehandling till kvinnor som ej fått cytostatika (Tabell II) (8).

Tabell II. Återfall efter primär behandling utan adjuvant kemoterapi

Goserelin + tamoxifen förbättrar också resultatet om de används som tillägg till kemoterapi och kombinationsbehandling är bättre än monoterapi med goserelin (INT0101). Kombinationen goserelin + tamoxifen har dock ej jämförts med tamoxifen ensamt som tillägg till kemoterapi. Den eventuella tilläggseffekten till aktuell standardterapi kan således inte värderas. Kombinationsbehandling adjuvant har därför ej godkänts generellt.

Det finns dock skäl att anta att de kvinnor som ej blir amenorroiska efter kemoterapi skulle kunna ha nytta av kombinerad hormonterapi, men studier som visar detta saknas.

Baserat på ovanstående data har endokrin kombinationsbehandling godkänts till kvinnor som av olika skäl inte kan eller vill behandlas med cytostatika.

Säkerhet

Biverkningarna av goserelin är relaterade till de låga östrogennivåer som induceras. Låga östrogennivåer leder till minskad benmineraldensitet (BMD) med risk att utveckla osteoporos och ökad risk för frakturer. Det bör särskilt beaktas i den adjuvanta situationen. Behandling med goserelin i två år ledde till en minskning av BMD på 6,2% i lårbenshalsen och 11,5% i ländryggens kotor. Efter behandlingen skedde en återhämtning av BMD till cirka 50% av maximal minskning i lårben och ländrygg, jämfört med utgångsläget. Denna effekt kan motverkas av tamoxifens partiella östrogenagonism, vilket sannolikt skyddar mot denna risk vid kombinationsbehandling (9).

Litteratur

1. Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: Overview of the randomized trials. Lancet 1996; 348:1189-96.
2. Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 1998a; 351:1451-67.
3. Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 1998b; 352:930-42.
4. Pagani O, O’Neill A et al. Prognostic impact of amenorrhoea after adjuvant chemotherapy in premenopausal breast cancer patients with axillary node involvement: Results of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Trial VI. Eur J Cancer 1998; 34(5):632-40.
5. Klijn JG, Beex LV et al. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J Natl Cancer Inst 2000; 92(11):903-11.
6. Jonat W, Kaufmann M et al. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. J clin Oncol 2002; 20(24):4611-4.
7. Jakesz R, Hausmaninger H et al. Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: evidence of the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer. – Austrian Breast and Colorectal Cancer Study group Trial 5. J Clin Oncol 2002; 20(24):4621-7.
8. Dokumentation tillhandahållen av tillverkaren.
9. Fornander T, Wilking N et al. Tamoxifen protects against accelerated bone loss from artificial castration with goserelin in the adjuvant setting. Breast Cancer Research and Treatment 1994; 32:67 Abs. 156.