Zeffix (lamivudin)

Sammanfattning

Lamivudin är en nukleosidanalog med aktivitet mot HIV och hepatit B virus (HBV). Medlet är sedan tidigare godkänt för behandling av HIV (Epivir®) i dosen 150 mg x 2 och har nu godkänts för behandling av kronisk hepatit B (Zeffix®) i dosen 100 mg x 1. Lamivudin har en virostatisk effekt och efter kortare tids behandling återkommer virusreplikationen snabbt efter terapiavbrott.

I kontrollerade kliniska studier av patienter med kronisk HBV-infektion förhindrade lamivudin (52 veckor) mer effektivt än placebo, progression av leverskadan, mätt som suppression av HBV-DNA, reduktion av inflammation/fibros samt HBeAg-serokonversion. Terapisvaret hos patienter som ej uppnått serokonversion förbättrades med förlängd behandling upp till tre år. Dokumentation av varaktigheten av terapisvaret är mycket begränsad.

En inte ringa andel patienter får reaktivering av HBV efter terapiavbrott. Patienter med sviktande leverfunktion (dekompensation) visades i öppna studier ha nytta av lamivudinterapi mätt som suppression av virusreplikation, minskad frekvens av HBV-recidiv vid levertransplantation, förbättrad leverfunktion och förlängd överlevnad. Incidensen av resistenta virusvarianter (YMDD-mutation) ökade med behandlingstidens längd upp till 50% efter tre år. YMDD-mutanten är mindre replikationskompetent än vildtypsvirus varför forsatt terapi med lamivudin ej utesluter möjlighet till successiv förbättring.

Lamivudin tolereras väl och säkerhetsprofilen hos HBV-patienter med kompenserad leverfunktion är godartad. Vid terapiavbrott av lamivudin har ALAT-förhöjning rapporterats mer frekvent än vid placebo. Hos dekompenserade patienter finns vid utsättande av lamivudin en risk för fulminant leversvikt i samband med reaktivering av HBV. Livslång terapi måste därför övervägas i denna patientgrupp.

Läkemedelsverkets värdering

Lamivudin är ett värdefullt tillskott för behandling av kronisk hepatit B infektion, framför allt för patienter med sviktande leverfunktion och för patienter med höga virusnivåer där andra terapialternativ idag saknas. För dekompenserade patienter med HBV-cirrhos och aktiv virusreplikation har godkännandet av lamivudin medfört en policyförändring i och med att levertransplantation nu bedöms ändamålsenlig även i denna patientgrupp. Lamivudin har en hämmande (virostatisk) effekt på HBV och osäkerhet råder om optimal behandlingstid och varaktigheten av terapisvaret. En betydande nackdel med lamivudin är dess induktion av resistenta HBV-varianter, vilkas kliniska konsekvenser på lång sikt är otillräckligt belysta.

Verksam beståndsdel

Zeffix (lamivudin)

Aktiv substans är (2R,cis)-4-amino-1-(2 hydroxymetyl 1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-one. Lamivudin ingår även i Epivir® och i kombinationspreparaten Combivir® och Trizivir®. Substansen är lättlöslig i vatten.

Indikation (enligt produktresumé)

Behandling av kronisk hepatit B infektion hos vuxna patienter med sviktande (dekompenserad) eller kompenserad leverfunktion. Diagnosen hepatit B bör säkerställas genom påvisande av viral replikation och histologiska tecken på aktiv leverinflammation och/eller fibros.

Denna indikation baseras på analyser av serologiska och histologiska utvärderingsvariabler huvudsakligen från studier av HbeAg-positiva patienter med kompenserad leverfunktion som behandlats under två år.

Zeffix är också indicerat för behandling av vuxna hepatit B infekterade patienter med sviktande (dekompenserad) leverfunktion.

Klinik

Bakgrund

Hepatit B infektioner är ett viktigt globalt hälsoproblem och cirka 400 miljoner individer beräknas vara HBV-bärare. Omkring 40-70% av kroniska HBsAg-bärare har tecken på aktiv virusreplikation/hepatit och löper därmed risk för att utveckla senkomplikationer som cirrhos (15-20% inom fem år) och hepatocellulär cancer (HCC) (cirka 1% per år). Skandinavien och Nordamerika är lågendemiska områden med en smittbärarfrekvens på <1% medan Sydostasien och subsahariska Afrika har den högsta prevalensen av bärare (10-20%). I Sverige rapporteras årligen cirka 200 fall av akut hepatit B och omkring 1 000 fall av kronisk infektion. Under senaste tioårs perioden har totalt cirka 15 000 fall av kronisk hepatit B rapporterats till SMI, varav majoriteten utgörs av invandrare från högendemiska områden. Viktigaste smittvägen för HBV är den vertikala, från mor till nyfött barn, vilken dominerar i Sydostasien, medan smitta via intravenöst missbruk och på sexuell väg är vanligast i Sverige. Risken att utveckla kronisk hepatit B varierar med åldern, vid vertikal smitta utvecklar 90% av de nyfödda barnen en kronisk infektion medan motsvarande för de som insjuknar i vuxen ålder är <5%.

Hepatit B virus (HBV) är ett DNA-virus som tillhör hepadnavirusgruppen. Den infektiösa viruspartikeln har ett yttre proteinhölje (hepatit B surface antigen, HBsAg) och en inre kärna innehållande HBcAg (hepatit B core antigen). Från infekterade hepatocyter frigöres e-antigenet, HBeAg, som kan påvisas i blodet. E-antigenet är en viktig smittsamhetsmarkör som indikerar aktiv virusreplikation.

Kronisk hepatit B förlöper i regel i tre olika immunologiska stadier. Det första, så kallade toleransstadiet, karakteriseras av hög virusreplikation, normala transaminaser och obetydlig leverinflammation. Efter ett antal år/decennier bryts toleransen och immunsystemet aktiveras (immunaktiva fasen) varvid virusreplikationen minskar och leverinflammationen ökar. Under detta stadium inträffar vanligen en serokonversion av HBeAg till anti-HBe vilket betecknar en övergång i den lågaktiva och mindre smittsamma övervakningsfasen. Det stora flertalet av kroniskt infekterade patienter uppnår spontant detta tredje stadium med varaktig immunologisk kontroll av infektionen. Vissa patienter kvarstannar dock i den immunaktiva fasen under lång tid eller får intermittenta hepatitskov och riskerar då att få allvarliga leverskador. Dessa patienter är den viktigaste målgruppen för antiviral terapi.

Mutationer i HBV-genomet kan påverka förloppet och inträffar oftast under den immunaktiva fasen. Den vanligaste, precore-mutationen, innebär att ett stoppkodon förhindrar bildningen av HBeAg. Patienter med precore-mutanten är anti-Hbe-positiva, men kan trots det ha pågående virusreplikation, aktiv leverinflammation och vara smittsamma. Merparten av patienter med precore-mutant har dock låga HBV-DNA-nivåer och mild inflammation. Precore-mutanten är mycket vanlig hos HBV-infekterade individer från Medelhavsområdet.

Huvudmålet med antiviral terapi är att begränsa/eradikera HBV-replikationen för att förhindra progress av leverskadan och senkomplikationer (cirrhos, HCC) samt att minska smittsamheten. Hitintills har endast alfa-interferon i subkutan injektion, varit godkänt för behandling av kronisk hepatit B. Alfa-interferon har ett begränsat användningsområde och är indicerat framför allt till patienter med låg virusmängd, kompenserad leverfunktion och förhöjda leverprover. Preparatet rekommenderas ej till patienter med sviktande leverfunktion på grund av risk för allvarliga biverkningar.

Farmakodynamik

Lamivudin är en nukleosidanalog (pyrimidin analog) med aktivitet mot både HIV och HBV- virus. Lamivudin metaboliseras i cellen till trifosfat (TF) som är den aktiva formen och ett substrat för HBV-polymeras. Inkorporering av lamivudin-TF i DNA orsakar ett kedjeavbrott vilket blockerar vidare bildning av viralt DNA. Trifosfatet har en intracellulär halveringstid på 17 till 19 timmar, vilket motiverar en engångsdosering av lamivudin.

Lamivudin inhiberar effektivt HBV-DNA-replikationen in vitro med IC50 värden varierande från 0,018 µM till 0,022 µM beroende av cellinje. Effekten av lamivudin är dock övergående både in vivo och in vitro med reaktivering av virus efter seponering. Lamivudin har en direkt antiviral verkningsmekanism, men är virostatisk och eradikerar således ej HBV inom en rimlig behandlingstid. Orsaken till återfall är att medlet ej har effekt på den stabila pool av viralt "covalently closed circular" (ccc) DNA som finns i kärnan av infekterade leverceller.

Lamivudin har ingen signifikant cytotoxisk eller carcinogen effekt och låg genotoxisk potential. Substansen inkorporeras ej permanent i mitokondrie-DNA.

Genetiska analyser av lamivudinresistenta mutanter har visat på aminosyraförändringar i YMDD-motivet av HBV-polymeraset. Mutationerna medför nedsatt känslighet för lamivudin (>10 000-faldig ökning av IC50). YMDD-mutanterna har en nedsatt replikativ förmåga och sannolikt därmed också nedsatt virulens jämfört med vildtypsvirus.

Farmakokinetik

Lamivudins farmakokinetik är linjär inom det terapeutiska dosintervallet. Lamivudin absorberas väl från mag-tarmkanalen, och biotillgängligheten hos vuxna efter peroral administrering är cirka 80-85%. Efter peroralt intag uppnås maximal serumkoncentration (Cmax) efter cirka en timme. Vid rekommenderad dosering, 100 mg x 1, är Cmax 1,1-1,5 m g/ml och dalvärdena 0,015-0,020 m g/ml. Samtidigt födointag med lamivudin resulterar i fördröjd tmax och sänkt Cmax. Den absorberade mängden lamivudin påverkades dock inte varför lamivudin kan intas med eller utan föda.

Studier efter intravenös administrering har visat att den genomsnittliga distributionsvolymen är 1,3 L/kg. Bindningen till plasmaproteiner, främst albumin, är låg. Begränsade data visar att lamivudin passerar över till centrala nervsystemet (CNS) och når cerebrospinalvätskan. Den genomsnittliga kvoten av koncentrationerna i likvor/serum två till fyra timmar efter peroralt intag var cirka 0,12.

Lamivudin utsöndras huvudsakligen renalt i oförändrad form. Sannolikheten för metaboliska läkemedelsinteraktioner med lamivudin är därför liten. Totala clearance av lamivudin är i genomsnitt cirka 350 ml/min. Huvuddelen av lamivudin utsöndras oförändrad i urinen via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion (organisk katjontransport). Halveringstiden i eliminationsfasen är fem till sju timmar.

Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att eliminationen av lamivudin påverkas av försämrad njurfunktion. Dosreduktion är därför nödvändig hos patienter med kreatinin-clearance <50 ml/min. Data från äldre patienter pekar på att ett normalt åldrande med åtföljande nedgång i njurfunktionen, inte har någon kliniskt signifikant effekt på exponeringen för lamivudin om inte kreatinin-clearance är <50 ml/min. Farmakokinetiken påverkas inte av försämrad leverfunktion. Begränsade data från patienter som genomgår levertransplantation, visar att nedsatt leverfunktion inte signifikant påverkar lamivudins farmakokinetik om inte nedsatt njurfunktion föreligger samtidigt.

Lamivudin kan hämma den intracellulära fosforyleringen av zalcitabin vid samtidig användning av de två substanserna. Kombinationen rekommenderas därför ej.

Klinisk effekt

Totalt 1 454 patienter ingick i de kliniska studierna och av dessa fick 1 055 lamivudin i olika doser, 96 lamivudin i kombination med alfa-interferon, 70 monoterapi med interferon samt 255 placebo. I sex öppna fas II-studier inkluderades 227 patienter som behandlades med lamivudin i doser från 5 mg till 600 mg x 1 under en till sex månader. Primär effektvariabel var reduktion av HBV-DNA. Ett starkt dos-respons förhållande identifierades i dessa studier. Vid dosen 100 mg x 1 reducerades HBV-DNA-nivåerna maximalt (95%-99%). Emellertid återgick nivåerna till baslinjevärdena kort efter att behandlingen avslutats. På basen av dessa resultat ansågs 100 mg utgöra optimal behandlingsdos.

Av fyra fas III-studier med totalt 855 patienter var tre placebokontrollerade. Studierna omfattade olika populationer: a) behandlingsnaiva kaukasier (n=143),(1), b) patienter från Sydostasien (n=358) (2), c) patienter infekterade med precore-mutanten (HbeAg-negativa) (n=124) (3), och d) behandlingsnaiva patienter, där effekten av lamivudin jämfördes med interferon (n=230) (4). Inklusionskriterierna i studierna var likartade. Alla patienterna var vuxna och hade kompenserad hepatit B. Effektvariablerna innefattade markörer för virusreplikation: HBV-DNA-suppression, HBeAg-serokonversion (definierad som förlust av HBeAg och HBV-DNA och uppkomst av anti-HBe i minst två konsekutiva prover) och leverskada mätt som histologiskt svar (Knodell HAI-score, förbättring definierad som reduktion av HAI-score med >2 poäng) samt normalisering av ALAT-nivå. Primärvariablerna varierade i olika studier varför direkta jämförelser mellan studierna inte är möjlig. Behandlingseffekten utvärderades vanligen efter 52 veckor. Den asiatiska studien planerades för längre duration, upp till fem år i vissa subgrupper.

I den pivotala placebokontrollerade studien med kaukasiska patienter var histologisk respons den primära effektvariabeln. Av patienterna behandlade med lamivudin tolv månader hade 52% en reduktion av HAI-score med >2 poäng jämfört med 23% av placebopatienterna (p<0,001). Förbättring av fibros sågs hos 30% vs 11% av patienterna. Andelen med HBV-DNA-suppression var signifikant högre (44%) i gruppen med lamivudin än den med placebo (16%) (p=0,001), vilket också gällde för ALAT-normaliseringen (41% vs 6%) (p=0,001). Andelen patienter med HBeAg-serokonversion (11% vs 3%) var dock inte signifikant skild mellan grupperna. I de två övriga placebokontrollerade studierna inkluderades mer svårbehandlade patienter, som asiater med perinatal smitta och de med precore-mutant. Hos dessa patienter resulterade ett års lamivudinbehandling i HBeAg-serokonversion hos 16% av asiater (vs 4% av placebo (p=0,014)), histologisk förbättring hos 56% av asiater och 38% av patienter med precore-mutant och HBV-DNA-suppression hos 68% respektive 71%. I den asiatiska studien som var stratifierad för histologisk skada uppvisade fler patienter med moderat/svår hepatit och höga ALAT-nivåer, bättre terapisvar än de med mild leverskada. Endast ett begränsat antal patienter (n=26) har utvärderats efter utsättande av lamivudin efter ett års terapi och bara 5% hade kvarstående HBV-DNA-suppression och 2% kvarstående serokonversion efter tolv månaders observationstid.

Kombinationsbehandling med alfa-interferon (10 MU) och lamivudin (100 mg) evaluerades i en öppen studie där 76 patienter fick kombinationen (lamivudin 52 veckor + tillägg av interferon efter de första 28 veckorna), 84 patienter fick enbart lamivudin 52 veckor och 70 patienter fick enbart alfa-interferon 28 veckor (4). Ingen effektskillnad mellan grupperna kunde påvisas men på grund av brister i designen var studien svårvärderad. I ytterligare en studie (5) jämfördes kombinationsterapi (lamivudin (n=63)) eller placebo (n=56) under åtta veckor följt av tillägg med interferon ytterligare 16 veckor med lamivudin monoterapi i 52 veckor (n=119). Resultatet utvärderades efter ett år, men inga säkra slutsatser om potentiella synergistiska effekter av kombinationsbehandlingen kunde dras.

Incidensen av YMDD-mutanter varierade något mellan studierna och påvisades i regel först efter sex månaders behandling. Efter ett års behandling hade 16% av asiater och 32% av kaukasier utvecklat resistens. Efter två års terapi ökade frekvensen av YMDD till 42% och efter tre år till 53%.

Vid utvecklingen av mutationen inträffade i sällsynta fall en klinisk exacerbation, men oftare förlöpte händelsen med en tyst stegring av ALAT- och HBV-DNA-nivåer. HBeAg-serokonversion kunde inträffa trots YMDD-mutationen och även en histologisk förbättring. Endast begränsade data finns dock och histologiskt utfall på lång sikt vid YMDD-mutation är okänd. Vid terapiavbrott återkom vildtypsvirus snabbt, ibland associerad med en uppblossning av hepatiten.

Levertransplanterade patienter med dokumenterad HBV-infektion undersöktes i två öppna ettårs- studier omfattande 23 patienter på väntelista för transplantation (6) respektive 64 patienter efter genomgången transplantation (7). Efter sex månaders terapi hade 13/13 (100%) respektive 34/55 (62%) patienter uppnått maximal HBV-DNA-suppression, medan antalet sjönk till 75% respektive 51% efter tolv månaders terapi. Ettårsöverlevnaden var 73-100%. Incidensen av YMDD-mutationer var hög, 64% efter ett års terapi. Hos de patienter som aldrig genomgick transplantation reducerade lamivudin HBV-DNA-nivån och förbättrade leverfunktionen.

I "compassionate use"-programmet, där framför allt säkerhetsdata insamlades, ingick 1940 patienter med dekompenserad leverfunktion/cirrhos.

Säkerhet

Den totala säkerhetspopulationen i fas I-, II- och III-studierna inkluderade 5 088 patienter. Den primära säkerhetsanalysen omfattade dock 583 fas III-patienter, varav 144 fick placebo, 142 fick lamivudin 25 mg dagligen och 297 lamivudin 100 mg dagligen. Mediantiden för exposition var ett år. Av alla patienter fullföljde 91% studierna som planerat. Lamivudin tolererades i allmänhet väl utan allvarliga biverkningar. Incidensen av avvikande händelser var lika i behandlings-gruppen och i placebogruppen med undantag för leverfunktionstester som var något mer förhöjda hos patienterna behandlade med lamivudin. De vanligaste biverkningarna var sjukdomskänsla och trötthet (22%), huvudvärk (20%), luftvägsinfektioner (20%), buksmärtor/obehag (16%) och diarré (14%).

Lamivudinbehandling av patienter med sviktande leverfunktion resulterade inte i några nya oväntade säkerhetsrisker, förutom en viss ökad risk för symptomatiska genombrottsinfektioner vid utvecklingen av YMDD-mutation. Vid utsättande av lamivudin finns dock en risk för allvarlig och ibland livshotande försämring om reaktivering av HBV-infektionen inträffar. I regel bör lamivudin ej sättas ut hos dessa patienter, men om så sker, måste det göras under noggrann medicinsk observans i minst sex månader.

Analys av laboratoriedata från de integrerade fas III-studierna visade att under behandlingen hade 12% av patienterna i lamivudin- och placebogruppen förhöjningar av leverenzymer. Incidensen av ALAT-förhöjning (>3ggr normalvärdet) efter utsatt terapi var vanligare hos patienter i lamivudin (20%) än i placebogruppen (8%). Av 1 125 studiepatienter, rapporterade tio övergående förhöjning av ALAT och bilirubin, majoriteten asymtomatiska, varav två i samband med uppkomst av YMDD-mutant. Två dödsfall finns rapporterade på grund av klinisk försämring med hepatitreaktivering i samband med utsättande av lamivudin.

Kombinationsbehandling med alfa-interferon föreföll ej förändra säkerhetsprofilen för lamivudin. Erfarenheterna från kombinationsbehandling av HIV-infektion (lamivudin och andra nukleosid-analoger) av allvarliga biverkningar som pankreatit, laktacidos, hematologiska avvikelser och neuropatier har ej rapporterats i HBV-populationen. Fortlöpande noggrann säkerhetsövervakning är dock indicerad.

Konklusion

Behandling med lamivudin visades i flera studier vara effektiv mot kompenserad kronisk hepatit B, mätt som reduktion av HBV-DNA, histologisk förbättring och HBeAg-serokonversion. Prediktorer för ett fördelaktigt terapisvar innefattade förhöjda leverenzymer och moderat/kraftig leverinflammation. Osäkerhet råder dock om optimal behandlingstid eftersom cirka 30-40% av patienterna får relaps av infektionen efter terapiavbrott. Baserat på resultaten från de kliniska studierna rekommenderas att lamivudin utsättes efter att HBeAg-serokonversion uppnåtts i två konsekutiva prover. Lamivudin tolererades väl och inga specifika säkerhetsproblem identifierades i populationen med kompenserad infektion. Hepatit B patienter med sviktande leverfunktion svarade på lamivudin med förbättrad leverfunktion och minskad frekvens HBV-recidiv vid transplantation. För dekompenserade patienter finns risk för allvarliga exacerbationer i samband med avbrott av lamivudinbehandling, varför livslång terapi måste övervägas.

Vid godkännandet (29 juli 1999) kvarstod viktiga frågor rörande de långsiktiga kliniska konsekvenserna av YMDD-mutationen och effektprofil/optimal behandlingstid av HBeAg- negativa (precore-mutant) patienter. Dessa kvarstående frågor ledde till ett villkorligt godkännande av lamivudin under så kallade exceptional circumstances med förbehåll att ovanstående problemområden måste dokumenteras ytterligare innan beslut om fullt godkännande kunde fattas.

Kompletterande data för fullt godkännande

• Patienter med YMDD-mutant visades i kompletterande uppföljningsstudier med lamivudin ha successiva förbättringar i biokemiska och virologiska serummarkörer, även i form av HBeAg- serokonversion. Endast begränsade långtidsdata finns avseende histologisk respons. Varaktigheten av behandlingssvaret efter terapiavbrott är okänt.
• Uppföljningen efter avslutad ettårsbehandling av anti-HBe-positiva patienter med precore-mutant visade att majoriteten fick återfall. Begränsade data indikerar dock att vid förlängd terapi (två år) bibehålls HBV-DNA-suppressionen och ALAT-normaliseringen. Optimal behandlingstid är fortfarande okänd.
• Två nya behandlingsstudier av 77 pre-transplant patienter med hepatit B och 24 post-transplant patienter med HBV-recidiv redovisades. Integrerad analys av alla pre-transplant patienter behandlade upp till ett år efter genomgången transplantation (n=67) visade en frekvens av HBV-recidiv på 43%, vilket kvarstod vid långtidsuppföljning (4 år). Överlevnaden var 78% efter fyra års terapi. Trots uppkomst av YMDD-mutant (64% vid 2 år) visades att patienterna kunde ha fortsatt värde av lamivudin. Hos patienter med dekompenserad leverfunktion som ej transplanterades visades lamivudin leda till en reduktion av HBV-DNA-nivån och förbättrad leverfunktion. Tvåårsöverlevnaden på 70% är förbättrad jämfört med historiska kontroller.
• Vid uppföljning av fas III-studierna visades att tre års terapi med lamivudin gav till resultat att 60% av patienterna hade minskad leverinflammation och 51% reduktion av fibrosprogression. Av 58 asiatiska patienter som fick lamivudin i fyra år hade 27 (46%) uppnått HBeAg-serokonversion. Incidensen av YMDD-mutation hade dock ökat till 70%.
• Tvåårsuppföljning efter terapiavbrott av 42 patienter med kompenserad HBV-infektion visade att 34 hade kvarstående serokonversion. Nio patienter hade också blivit negativa för HBsAg. 
  

Risk/nytta analys

Mot bakgrund av att antiviral behandling saknas för HBV-infekterade patienter med sviktande leverfunktion, med höga HBV-DNA-nivåer och för de med intolerans mot interferon, innebär lamivudin ett värdefullt terapitillskott. Kompletterande histologiska data, med minskad progression av fibros/cirrhos och reduktion av överbryggande fibros, efter långtidsbehandling visar på en tydlig nytta av lamivudin. För dekompenserade patienter med hepatit B-cirrhos och aktiv virusreplikation har tillskottet av lamivudin inneburit en policyförändring i och med att levertransplantation blivit ett accepterat terapialternativ även i denna patientgrupp. En stor nackdel är dock resistensutveckling mot medlet som ökar med behandlingstidens längd och vars kliniska betydelse på lång sikt är ofullständigt belyst. Oklarhet råder också om optimal behandlingstid och varaktighet av terapisvaret. Risken för allvarliga biverkningar (hepatitskov och fulminant leversvikt) i samband med utsättande av lamivudin hos patienter med sviktande leverfunktion gör att livslång terapi måste övervägas i denna kategori.

Litteratur

1. In treatment naive caucasians (n=143) Dienstag, NEJM 1999;341:1256-63.
2. In South East Asia patients (n=358) Liaw, Gastroenterology 2000;199:172-80.
3. In precore mutant infexted (HbeAg negative) patients (n=124) Tassopoulos, Hepatology 1999;29:889-96.
4. In treatment naive patientes (n=230) in comparison with interferon Schalm, Gut 2000;46(4):562-8.
5. Data on file.
6. One study with 23 patients (A) waiting for the operation Mutimer, Transplantation 2000;70(5):809-15.
7. Data on file.