Yentreve (duloxetin)

Sammanfattning

Duloxetin är en serotonin(5-HT)- och noradrenalinåterupptagshämmare, som utvecklats till ett läkemedel mot ansträngningsinkontinens. Samtidigt har duloxetin genomgått utveckling inom indikationsområdena smärtsam diabetesneuropati och depression.

I djurförsök leder förhöjda nivåer av 5-HT och noradrenalin till stimulering av pudendala nerver i uretras tvärstrimmiga muskulatur under miktionscykelns fyllnadsfas. Hos kvinnor antas en liknande effekt leda till ökat slutningstryck i uretra och därigenom förklara att duloxetin har effekt vid behandling av ansträngningsinkontinens.

Läkemedelsbehandling vid ansträngningsinkontinens, ett tillstånd som brukar behandlas kirurgiskt och/eller med bäckenbottenträning, är en helt ny princip. Kliniska studier har visat att behandling med duloxetin ger en måttlig effekt med reduktion av antal episoder av urinläckage och en viss förbättrad livskvalitet jämfört med placebo hos kvinnor med måttlig till svår ansträngningsinkontinens, medan ingen positiv effekt sågs hos kvinnor med lätt ansträngningsinkontinens. Få patienter blev helt symtomfria. Det är inte studerat hur länge utöver tolv veckor som en eventuell behandlingseffekt kvarstår. Preparatet ger en del biverkningar, bl.a. illamående, muntorrhet, yrsel och trötthet och hur dessa biverkningar accepteras under längre tids behandling går ej att värdera. Allvarliga bieffekter är dock mycket ovanliga. Behandling i kombination med bäckenbottenträning tycks kunna ge en bättre effekt på ansträngningsinkontinens än enbart duloxetin. Om behandling inleds, rekommenderas att behandlingsresultatet utvärderas inom två till fyra veckor, då eventuell dosjustering kan göras.

Läkemedelsverkets värdering

Yentreve är det första läkemedel, som godkänts för behandling av ansträngningsinkontinens. och innebär ett behandlingsalternativ till kvinnor med måttlig till svår ansträngningsinkontinens, som är beredda att tolerera preparatets biverkningar. Behandlingen bör om möjligt kombineras med aktiv bäckenbottenträning.

Verksam beståndsdel

Duloxetin är en kombinerad serotonin(5-HT)- och noradrenalinåterupptagshämmare och dess strukturformel är:

Indikationer

Yentreve är indicerat för behandling av kvinnor med måttlig till svår ansträngningsinkontinens.

Dosering

40 mg två gånger dagligen, som kan minskas till 20 mg två gånger dagligen vid besvärande biverkningar.

KLINIK

Bakgrund

Läkemedelsbehandling för ansträngningsinkontinens, ett tillstånd som oftast behandlas kirurgiskt och/eller med bäckenbottenträning, är en helt ny princip, varför erfarenheterna är begränsade. Orsaken till ansträngningsinkontinens är att blåstrycket överstiger uretratrycket under miktionscykelns fyllnadsfas, speciellt vid ökat buktryck, dvs vid ansträngning.

Uretratrycket upprätthålles normalt av strukturer i bäckenbotten och dess muskulatur samt av glatt och tvärstrimmig muskulatur i själva uretra. Genom hämning av återupptaget av 5-HT och noradrenalin i den pudendala motorkärnan (Onufs kärna) i sakrala ryggmärgen åstadkommes en ökad aktivering av uretrasfinkterns tvärstrimmiga muskulatur hos katt. Ingen motsvarande studie har gjorts på människa. Duloxetin antas således utöva sin effekt via de nerver, som innerverar den tvärstrimmiga muskulaturen runt själva uretra, varigenom slutningstrycket ökar.

Klinisk effekt

Dos-effektstudier

För att fastställa optimal dos gjordes en placebokontrollerad studie med tre doser duloxetin, 20, 40 eller 80 mg/dag till vilken 553 kvinnor med ansträngningsinkontinens randomiserades. Dosen 20 mg skiljde sig inte från placebo, medan effekten av 40 mg och 80 mg, mätt som antal inkontinensepisoder per vecka, gav ungefär samma resultat och var signifikant bättre än placebo. Andelen responders, definierat som en minskning av antalet inkontinensepisoder med minst 50 %, och andelen patienter med förbättrad livskvalitet var signifikant högre än placebo i den patientgrupp som fått 80 mg/dag, vilket blev den dos som, trots något fler biverkningar än lägre doser, valdes för fortsatta studier.

Kliniska korttidsstudier

Studiedesign
Den kliniska effekten av duloxetin i dosen 40 mg × 2 har, förutom hos 278 patienter från den inledande dos-effektstudien, utvärderats i tre dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade studier inkluderande 1 635 kvinnor i åldrarna 22–83 år med ansträngningsinkontinens, diagnostiserad enligt accepterade kliniska kriterier. Studierna pågick i tolv veckor och som primära effektmått valdes antal inkontinensepisoder per vecka samt upplevd livskvalitet mätt med ett frågeformulär som tagits fram för patienter med inkontinens (I-QOL).

Primära resultat
I en analys av sammanslagna data från samtliga patienter i de fyra studierna, utan hänsyn till svårighetsgrad av inkontinens, fann man att antalet inkontinensepisoder per vecka i den duloxetinbehandlade gruppen hade minskat med 52 % (95 % konfidensintervall 47 %–56 %) och i placebogruppen med 33 % (95 % konfidensintervall 29 %–36%) efter tolv veckors behandling. Vad gäller I-QOL fann man en liten (skillnaden mellan duloxetin och placebo var 3,3 poäng på en 100-gradig skala) men statistiskt signifikant förbättring med duloxetin jämfört med placebo. Behandlingseffekt sågs i de kliniska studierna inom fyra veckor.

När man analyserade resultaten med avseende på grad av ansträngningsinkontinens, där lätt inkontinens definierades som <14 inkontinensepisoder per vecka och måttlig till svår inkontinens som =14 inkontinensepisoder per vecka, fann man en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo endast i gruppen med =14 episoder per vecka, dvs hos patienter med måttlig till svår ansträngningsinkontinens.

Andelen patienter med kliniskt betydelsefull förbättring (responders) efter tolv veckor, definierat som minst 50 % minskning av antalet inkontinensepisoder per vecka jämfört med utgångsvärdet, var 53 % med duloxetin och 38 % med placebo. Andelen patienter med kliniskt betydelsefull förbättring, definierat som förbättring av uppmätt I-QOL med minst 30 % jämfört med utgångsvärdet, var 46 % med duloxetin och 34,5 % med placebo.

När kliniskt betydelsefull förbättring bedömdes genom att andelen patienter, som uppvisade sju torra dagar per vecka, analyserades, fann man i gruppen måttlig till svår ansträngningsinkontinens (=14 episoder/vecka) att 5,4 % med duloxetin och 2,9 % med placebo hade blivit ”botade”. I gruppen måttlig till svår ansträngningsinkontinens uppnådde 27 % av duloxetinbehandlade och 14,7 % av placebobehandlade minst fyra torra dagarper vecka.

Patienter som tidigare opererats för ansträngningsinkontinens
Effekten av duloxetin hos kvinnor, som tidigare opererats för ansträngningsinkontinens, analyserades i en liten grupp opererade kvinnor från de kliniska studierna, bestående av 80 patienter med duloxetin och 93 med placebo. Baserat på detta mycket begränsade material tycktes inte tidigare kirurgi påverka effekten av duloxetin vad gäller reduktion av antalet inkontinensepisoder.

Bäckenbottenträning
Effekten av duloxetin med och utan samtidig bäckenbottenträning (PFMT) studerades hos 201 patienter med måttlig till svår ansträngningsinkontinens (=14 inkontinensepisoder per vecka). Patienterna randomiserades till fyra grupper: duloxetin + PFMT, duloxetin + placebo-PFMT, placebo + PFMT samt placebo + placebo-PFMT. Duloxetin gav signifikant bättre reduktion av antalet inkontinensepisoder jämfört med enbart PFMT. Kombinerad behandling med både duloxetin och PFMT resulterade i bättre effekt både på antalet inkontinensepisoder och I-QOL än vad som sågs med endera behandlingen.

Effekt av ålder och kroppsvikt
Ålder >50 jämfört med <50 tycktes inte påverka effekten av duloxetin jämfört med placebo, vare sig på antalet inkontinensepisoder eller I-QOL. Det var heller ingen skillnad i effekt på antalet inkontinensepisoder hos patienter med BMI =28 jämfört med <28, medan man endast hos tyngre patienter såg en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo i effekten på I-QOL.

Farmakokinietik

Duloxetins farmakokinetik uppvisar stor interindividuell variation (vanligtvis 50–60 %), delvis beroende på kön, ålder, rökning och förmåga att metabolisera läkemedel via enzymet CYP2D6. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 50 % med stor variation mellan individer.

Duloxetin metaboliseras i stor utsträckning och metaboliterna utsöndras huvudsakligen i urinen. Halveringstiden för duloxetin varierar från 8 till 17 timmar (medelvärde 12 timmar).

Enzymerna CYP2D6 och CYP1A2 katalyserar bildningen av de två huvudmetaboliterna, som anses farmakologiskt inaktiva. Duloxetins farmakokinetik hos s.k. långsamma metaboliserare avseende CYP2D6 har inte undersökts specifikt, men begränsade data tyder på att plasmanivåerna av duloxetin är högre hos dessa patienter.

Duloxetin skall inte användas tillsammans med läkemedel som hämmar enzymet CYP1A2 (t.ex. fluvoxamin eller ciprofloxacin) eftersom kombinationen resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av duloxetin. Patienter med leversjukdom skall inte heller behandlas med duloxetin eftersom måttlig leversjukdom (cirrhos) visats orsaka kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer av duloxetin.

Säkerhetsvärdering

Värdering av patientsäkerheten baseras på de ovan beskrivna kliniska studierna samt på ytterligare några öppna studier och omfattar cirka 2 300 patienter. De vanligaste biverkningarna, som förekom signifikant oftare hos patienter med duloxetin jämfört med placebo, framgår av tabellen nedan:

Flertalet bieffekter beskrevs som milda till måttliga men de vanligaste biverkningarna rapporterades som svåra hos 10–15 % av patienterna. I många fall försvann symptomen efter cirka 30 dagar, men inte sällan kvarstod de allra vanligaste biverkningarna (muntorrhet, trötthet, sömnlöshet och förstoppning) under lång tid. Av patienter som rapporterade yrselkänsla, illamående, sömnlöshet och trötthet avbröt 12–22 behandlingen.

Totalt i de kliniska studierna avbröts behandlingen pga. biverkan av 20,6 % av duloxetinbehandlade jämfört med 3,9 % av patienter i placebogruppen. Förekomsten av allvarliga bieffekter och förändringar i blodtryck och EKG var mycket låg. Något fler patienter med duloxetin uppvisade förhöjda transaminasvärden jämfört med placebo, men förekomsten var låg. I övrigt förekom inga kliniskt betydelsefulla förändringar i laboratorievärden. Trots att frekvensen av subjektiva biverkningar således var relativt hög, bedöms säkerheten för patienten som god.

Litteratur

1. Thor KB, Katofiasc MA. Effects of duloxetine, a combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, on central neural control of lower urinary tract function in the chloralose-anesthetized female cat. J Pharmacol Exp Ther 1995;274(2):1014-24.

2. Norton PA, Zinner NR, Yalcin I, et al. Duloxetine Urinary Incontinence Study Group. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol 2002;187(1):40-8.

3. Dmochowski RR, Miklos JR, Norton PA, et al. Duloxetine Urinary Incontinence Study Group. Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence. J Urol 2003;170(4 Pt 1):1259-63.

4. van Kerrebroeck P, Abrams P, Lange R, et al. Duloxetine Urinary Incontinence Study Group. Duloxetine versus placebo in the treatment of European and Canadian women with stress urinary incontinence. BJOG 2004;111(3):249-57.

5. Millard RJ, Moore K, Rencken R, et al. Duloxetine UI Study Group. Duloxetine vs placebo in the treatment of stress urinary incontinence: a four-continent randomized clinical trial. BJU Int 2004;93(3):311-8.

6. Cardozo L, Drutz HP, Baygani SK, et al. Pharmacological treatment of women awaiting surgery for stress urinary incontinence. Obstet Gynecol 2004;104(3):511-9.

7. Viktrup L, Pangallo BA, Detke MJ, et al. Urinary Side Effects of Duloxetine in the Treatment of Depression and Stress Urinary Incontinence. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6(2):65-73.

8. Yalcin I, Bump RC. The effect of previous treatment experience and incontinence severity on the placebo response of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol 2004;191(1):194-7.