Xyrem (natriumoxybat)

Sammanfattning

Natriumoxybat är avsett för behandling av kataplexi, som i vissa fall är ett delsymtom vid narkolepsi. Natriumoxybat, mera känt som gamma-hydroxy-butyrat (GHB) är narkotikaklassat och en känd missbrukssubstans. GHB förekommer normalt i nervsystemet som nedbrytningsprodukt av den inhibitoriska transmittorn GABA. I dokumentationen visas att natriumoxybat reducerar antalet kataplexiattacker och även kan påverka sömnparalys och hypnagoga hallucinationer. Godkännandet baseras huvudsakligen på två pivotala placebokontrollerade studier under fyra veckor omfattande sammanlagt drygt 150 patienter. Antalet kataplexiattacker var primär utvärderingsvariabel och patienterna uppvisade i regel en reduktion till cirka hälften. Samtidigt reducerades sömnattackerna under dagtid. Långtidssäkerheten är dokumenterad i två tolvmånadersstudier. Illamående och yrsel är de mest rapporterade biverkningarna, men andelen som börjat gå i sömnen ökade från 2 % i korttidsstudierna till 9,1 % under tolv månader. Utsättningssymtom har i sällsynta fall setts vid plötslig utsättning av doser inom rekommenderat dosområde. I samband med utsättning av höga doser kan abstinenssymtom uppkomma. I studierna var andelen kvinnor 57 %.

Läkemedelsverkets värdering

Natriumoxybat är ytterligare ett läkemedel för behandling av kataplexi vid narkolepsi. Behandling med natriumoxybat innebär i många fall en avsevärd förbättring av narkolepsipatientens situation även om besvärande biverkningar är mycket vanliga. Jämförande studier saknas.

Verksam beståndsdel

Natriumoxibat

Indikationer

Behandling av kataplexi hos vuxna patienter med narkolepsi.

Dosering

Rekommenderad startdos är 2,25 g (4,5 mL) två gånger under natten. Första dosen ges vid sänggåendet, den andra 2½–4 timmar senare. Dosökning sker med ledning av effekt och biverkningar tidigast efter två veckor, genom tillägg av 0,75g (1,5 mL) per dos. Högsta rekommenderade dos är 4,5 g (9 mL) två gånger per natt, totalt 9 g per dygn.

Klinik

Narkolepsi är en neurologisk åkomma där sömn-vakenhetsrytmen är störd. Patienterna kan vara genetiskt predisponerade. Under dagtid får patienterna plötsligt insättande sömnattacker, medan de nattetid har problem med insomnia. Sömnepisoderna är förenade med tidigt insättande REM-sömn och det har gjorts gällande att attacker av sömnparalys och hypnagoga hallucinationer skulle kunna vara manifestationer av dissocierad REM-sömn. Trötthet och sömnepisoder under dagen kräver i regel behandling med centralstimulantia. Tidigare användes klomipramin för behandling av nattlig kataplexi, sömnparalys och hypnagoga hallucinationer med begränsad effekt. Även antidepressiva av typen SSRI har prövats. Hög frekvens av kataplexiattacker är ett problem, som förblir opåverkat av behandlingen av sömnattacker med centralstimulantia under dagen.
Effekten av natriumoxybat på kataplexiattackerna förmedlas troligtvis via en ospecifik dopaminerg stimulering.

Klinisk effekt

I fyra randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier har effekt visats för natriumoxybat vid behandling två gånger under natten (1–4). De två första studierna betecknas som pivotala, de två återstående är mindre undersökningar med cross-over design, vilka också dokumenterades med hjälp av polysomnogram. För alla studierna gäller att den dubbelblinda perioden är fyra veckor. Antalet kata-plexiattacker var primärt effektmått och information om antalet sådana attacker erhölls från patienternas dagboksanteckningar. Sekundära effektmått var hypnagoga hallucinationer och sömnperioder under dagtid. De 82 % av patienterna som ställts in på centralstimulantia, fick behålla sina ordinerade doser. Långtidseffekt dokumenterades i två öppna okontrollerade tolvmånadersstudier. I den ena av dessa studier mättes livskvalitet som uppvisade tecken till förbättring.

I en pivotal studie (1) med tre dosgrupper, 3 g natriumoxybat/natt (n=33), 6 g/natt (n=31), 9 g/natt (n=33) och placebo (n=39) kunde ett signifikant dos-responsförhållande ses (Fig. 1). Studiepatienternas medelålder var 43 år. När man skiljde mellan komplett och partiell kataplexi erhölls statistisk signifikans endast för partiella kataplexiattacker.

Figur 1. Reduktion i antalet kataplexiattacker per vecka för olika doser natriumoxybat. Medianantalet kataplexiattacker vid basnivån var 20–24 attacker/vecka.

Andelen som av läkare skattades som responders (much or very much improved) var 32 % för placebo, 47 % för 3 g/dag (ns), 52 % för 6 g/dag (ns) och 80 % för 9 g/ dag natriumoxybat (p<0,001).
I den andra pivotal undersökningen (2) inkluderades patienter med minst fem kataplexiattacker per vecka. Medelåldern var 48 år. Patienter som erhållit antidepressiva mot kataplexi under senaste månaden uteslöts. Alla fick under en inledande fas stigande dos natriumoxybat och patienterna förde dagbok där de räknade sina kataplexiattacker. Sedan de funnit en effektiv dos mellan 3–9 g/natt skedde randomisering, varvid hälften dubbelblint fick fortsätta natriumoxybatbehandling (n=26), medan den andra hälften erhöll placebo (n=29). Medianantalet kataplesiattacker var i de båda grupperna nio respektive 16/vecka. Fig. 2 visar hur placebogruppens kataplexiattacker ökade vecka 1 och 2, medan natriumoxybatgruppen inte uppvisade någon ökning (p<0,001).

Figur 2. Förändring i kataplexifrekvens inom de båda behandlingsgrupperna under den dubbelblinda perioden.

Med cross-overdesign jämfördes natriumoxybat (2 × 25 mg/kg) och placebo under fyra veckor hos 18 patienter med narkolepsi (3). Reduktionen av kataplexiattacker var signifikant (p<0,02) och minskade från 2,9/dag till 1,2 i natriumoxybatgruppen. Man noterade också en reduktion i antalet hypnagoga hallucinationer.

I ytterligare en fyraveckors cross-overstudie (4) jämfördes natriumoxybat (2 × 30 mg/kg) och placebo hos 24 narkolepsipatienter. Gruppskillnaden till förmån för natriumoxybat var signifikant (p<0,001). Patientskattad response var 8 % för placebo och 64 % för natriumoxybat (p=0,001).

Natriumoxybat var således signifikant bättre än placebo i samtliga dessa studier. Emellertid sker på den högsta rekommenderade dosen endast en halvering av antalet kataplexiattacker. Den högsta dosen, 9 g per natt, gav alltid signifikant resultat, 6 g/natt var emellanåt effektivt, men 3 g/natt var ineffektivt. Den föreslagna startdosen är 4,5 g/natt, som vid behov kan fördubblas.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Natriumoxybat har en kortvarig effekt och halveringstiden anges till en timme. Få interaktionsstudier med andra läkemedel har genomförts Ingen interaktion med modafinil har observerats. Metylfenidat har inte studerats, men då såväl natriumoxybat som metylfenidat elimineras snabbt och ges med tolv timmars mellanrum, anses interaktionsrisken låg. Alkohol och GHB är kända för att potentiera varandra och bör ej intas samtidigt. Effekten av natriumoxybat fördröjs av födointag och patienterna rekommenderas att inte äta under tre timmar före administration av natriumoxybat.

Säkerhetsvärdering

GHB är som missbruksmedel känt för att ha små marginaler och för att lätt kunna överdoseras med andningsdepression, medvetslöshet och död som följd. I de placebokontrollerade studierna har 165 patienter fått natriumoxybat och 105 fått placebo. Sammanlagt 421 patienter har deltagit i studier inkluderande säkerhetsvärdering, varav 327 inom effektiva dosområden. Vanligaste biverkning som förknippats med natriumoxybat är illamående (22 %) i vissa fall med kräkningar (8 %), samt yrsel (17 %). Förvirringstillstånd (4 %), mardrömmar (4 %) samt sömngång (2 %) dominerar de psykiatriska biverkningarna. Vid plötslig utsättning av doser inom rekommenderat dosområde har utsättningssymtom setts i sällsynta fall. Missbruksdoser är kända för att ge upphov till svåra oros- och förvirringstillstånd. I enstaka fall har dylika förvirringsbilder rapporterats även under pågående terapi, men patientens förmåga att följa doseringsföreskrifter har ifrågasatts. Under långtidsbehandling har man noterat diarré (28 %) och buksmärtor (27 %) hos patienterna. Under långtidsbehandling noterades under de första sex månaderna sömngång (9,1 %), yrsel (8,4 %), illamående (5,6 %) smärtor (2,8 %), dyspepsi (0,7 %) och buksmärtor (0,7 %). Ett fall av spontanabort betecknades som ”samband möjligt”, ehuru natriumoxybat hade satts ut Dag 66 och spontanaborten inträffade Dag 108.

Litteratur

1. US Xyrema Multicenter Study Group. A randomised, double-blind, placebo-controlled multicenter trial comparing the effects of three doses of orally administered sodium natriumoxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002;25:42–9.
2. Av företaget insänd dokumentation.
3. Lammers GJ, et al. Gammahydroxybutyrate and narcolepsy; a double-blind placebo-controlled study. Sleep 1993;16:216–20.
4. Scrima L, et al. The effects of g-hydroxybutyrate on the sleep of narcolepsy patients: a double blind study. Sleep 1990:13:479–90.