Xigris har godkänts för behandling av vuxna patienter med svår sepsis och multipel organsvikt som tillägg till adekvat standardbehandling. (Tryckt version: 2002;13(7-8)).
Sammanfattning
Drotrecogin alfa (Xigris) är rekombinant humant Protein C i aktiverad form (rhAPC), producerat av en human cellinje. APC inaktiverar koagulationsfaktorerna Va och VIIIa och bidrar därmed till minskad trombinbildning. In vitro data talar för att APC även utövar anti-inflammatoriska och profibrinolytiska effekter. Xigris har godkänts för behandling av vuxna patienter med svår sepsis och multipel organsvikt som tillägg till adekvat standardbehandling.
I en dubbelblind, placebokontrollerad studie av patienter med sepsis var dödligheten efter 28 dagar 24,7% hos de rhAPC-behandlade, jämfört med 30,8% hos de placebobehandlade, en reduktion av den absoluta risken för död med 6,1%. De svårast sjuka patienterna hade mest tydlig nytta av behandlingen, medan man vid subgruppsanalys inte kunde påvisa mortalitetsvinst vid sepsis med mindre allvarlig prognos (APACHE II score <25).
Allvarlig blödning, såsom intracerebral blödning utgör den största risken med behandlingen. I den pivotala studien drabbades 3,5% av de behandlade patienterna av allvarliga blödningar, jämfört med 2% av de placebobehandlade. Det är av största vikt att identifiera patienter med sådan blödningsbenägenhet att risk/nytta balansen blir ogynnsam, och att man där avstår från behandling i enlighet med de riktlinjer som anges i den godkända produktresumén.
Xigris bör endast ges till vuxna patienter eftersom effekt och säkerhet vid behandling av barn ännu inte är tillräckligt belyst. Vidare råder viss osäkerhet om heparin eller lågmolekylärt heparin kan interfera med effekterna av Xigris. Tills vidare rekommenderas att man ger trombosprofylax enligt sedvanliga rutiner oberoende av eventuell Xigrisbehandling.
Läkemedelsverkets värdering
Xigris innebär en ny farmakologisk princip som kan vara av värde som tilläggsbehandling av patienter med svår sepsis och multipel organsvikt. Den viktigaste risken med behandlingen är den ökade incidensen allvarliga blödningar hos dessa ofta redan p.g.a sin grundsjukdom lättblödande patienter.
Verksam beståndsdel
Xigris innehåller som verksam beståndsdel rekombinant humant aktiverat protein C.
Indikationer
För behandling av vuxna patienter med svår sepsis och multipel organsvikt som tillägg till adekvat standardbehandling.
Dosering
Den rekommenderade dosen av Xigris är 24 µg/kg/timme givet som kontinuerlig intravenös infusion under 96 timmar.
Klinik
Vid sepsis föreligger en kraftigt aktiverad inflammation. Proinflammatoriska cytokiner t.ex interleukin 1 och tumour necrosis factor (TNF), kan bidra till den ofta kraftfulla aktivering av koagulationssystemet som ses vid sepsis. Mikrotromber i vävnadernas kapillärer anses vara en viktig orsak till försämrad genomblödning och organdysfunktion. Halterna av viktiga naturliga hämmare till koagulationssystemet, som antitrombin och protein C, är sänkta. Vidare är omvandlingen av protein C till dess aktiva form, aktiverat protein C (APC), hämmad. APC hämmar koagulationsaktiveringen genom att bryta ner, och därmed inaktivera, några av de viktiga koagulationsfaktorerna (fVa och f VIIIa). Vidare talar experimentella studier för att APC kan verka antiinflammatoriskt och profibrinolytiskt.
Klinisk effekt
I en dostitreringsstudie (1) prövades varierande doser från 12 µg/kg/timme till 30 µg/kg/timme givet som infusion i 48 timmar eller som infusion i 96 timmar. Studien omfattade 131 patienter med sepsis och inkluderade en placeboarm. Resultaten tydde på att 96 timmars infusion gav bättre resultat än 48 timmars med avseende på överlevnad vid 28 dagar. Dosen 30 µg/kg/timme ledde till fler dosreduktioner p.g.a uttalad APT-tids förlängning. Vid doserna 24 och 30 µg/kg/timme sågs en reduktion av D-dimer och interleukin 6 nivåer. Mot bakgrund av resultaten valdes 24 µg/kg/timme i 96 timmar för den pivotala fas III-studien.
Den pivotala studien (2) var dubbelblind, placebokontrollerad och omfattade 1690 patienter med sepsis. Randomiseringen gav väl balanserade grupper med avseende på primärt infektionsfokus, blododlingsfynd och chockstatus. Primärt infektionsfokus bedömdes vara lungor, buk, urinvägar i 53,6%, 19,9%, respektive 10,1% av patienterna. Låga protein C- nivåer, höga D-dimernivåer och höga interleukin 6 nivåer förelåg hos en hög andel av patienterna (87,6, 99,7 respektive 98,5%). Medel APACHE II score vid baseline var 24,8; 71% av patienterna bedömdes befinna sig i klinisk chock. Flertalet patienter (75%) uppvisade dysfunktion i två eller fler organsystem.
Primär endpoint var total dödlighet efter 28 dagar och denna var 24,7% (210/850) hos de Xigrisbehandlade, jämfört med 30,8% (259/840) hos de placebobehandlade, motsvarande en reduktion av den absoluta risken för död med 6,1% (95% CI 1,9;10,4). Detta skulle motsvara ett räddat liv per 16 behandlade patienter (95% CI, ett per 53; ett per 10). De svårast sjuka patienterna synes ha haft mest tydlig nytta av behandlingen. I den subgrupp av patienter som hade APACHE II poäng >25 vid behandlingens början var mortaliteten i Xigrisgruppen 31% (128/414) mot 44% (176/403) i placebogruppen. Hos de patienter som hade svikt i två organsystem eller mer (75% av alla inkluderade patienter), var den absoluta riskreduktionen 7,4%, medan någon signifikant behandlingseffekt inte sågs hos resterande 25% med mildare sjukdom.
I studien sågs lägre nivåer av interleukin 6 och av fibrindimerer hos de Xigrisbehandlade, tydande på en hämmad inflammations- respektive koagulationsaktivering.
I öppna icke-kontrollerade efterföljande studier har mortaliteten vid sepsis med behandling inkluderande Xigris varit ungefär lika stor som i den pivotala studien.
Effekten vid sepsis av mindre allvarlig grad är mer osäker och behöver belysas i ytterligare studier, liksom effekt och säkerhet vid behandling av barn. Även effekten av rhAPC vid sepsis med och utan samtidig tillförsel av heparin eller lågmolekylärt heparin behöver studeras ytterligare.
Säkerhet
Patienter med sepsis löper redan p.g.a grundsjukdomen en ökad blödningsrisk p.g.a av koagulationspåverkan och sänkta trombocyttal. Behandling med Xigris leder, som förväntat med hänsyn till dess farmakodynamiska effekter, till att denna risk ytterligare ökar något. I den ovan refererade pivotala studien drabbades 3,5% av de behandlade patienterna av allvarliga blödningar, jämfört med 2% av de placebobehandlade. Två Xigrisbehandlade patienter drabbades av intrakraniell blödning under infusionsbehandlingen i den pivotala studien medan inget fall av intrakraniell blödning sågs hos de placebobehandlade. Resultaten skulle innebära allvarlig blödning hos ytterligare en av 66 Xigrisbehandlade patienter jämfört med placebo. I öppna efterföljande studier och vid så kallad "compassionate use" har incidensen av allvarliga blödningar varit högre (cirka 6%) och incidensen intrakraniell blödning cirka 0,9% under Xigrisinfusionen, vilket i första hand torde återspegla ett annat patienturval och de mindre väl kontrollerade omständigheterna.
Några andra viktiga biverkningar av rhAPC behandling har inte setts under det kliniska utvecklingsprogrammet. Antikroppsbildning har förekommit i sällsynta fall, men antikropparna har inte medfört effektneutralisation eller haft andra uppenbara kliniska konsekvenser.
Man har inte kunnat finna någon ökad incidens av följdinfektioner hos de Xigrisbehandlade.
Litteratur
1. Bernard GR, Hartman DL, Helterbrand JD, Fisher CJ Jr. Recombinant human activated protein C (rhAPC) produces a trend toward improvement in morbidity and 28 day survival in patients with severe sepsis. Critical Care Medicine. 27(1 SUPPL.):A33, 1999.
2. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. [see comments.]. New England Journal of Medicine. 344(10):699-709, 2001 Mar 8.