Xenical är indicerat för behandling av obesa patienter med ett body mass index (BMI) större än eller lika med 30 kg/m2 eller överviktiga patienter (BMI > 28 kg/m2) med samtidiga riskfaktorer i kombination med en måttligt kalorireducerad diet. (Tryckt version: 1998;9(6)).
Sammanfattning
Xenical innehåller som aktiv substans orlistat. Godkänd indikation är behandling av övervikt (BMI >30 eller BMI >28 samt andra riskfaktorer). Effekten utövas lokalt genom att lipaser i tarmen hämmas varigenom nedbrytningen av triglycerider minskar och absorptionen av fett minskar. I omfattande kliniska studier har visats att skillnaden i responsfrekvens (viktnedgång >10% av kroppsvikten) mellan placebobehandling och orlistatbehandling är 12% efter ett års behandling. Genomsnittlig viktnedgång efter ett års behandling jämfört med placebo var 3,2 kg. Avföringsrubbningar förekommer hos cirka 20% av patienterna under det första behandlingsåret och cirka 4% under det andra. Behandling med orlistat bör inte ges under mer än två år innan ytterligare data finns tillgängliga.
Läkemedelsverkets värdering
Orlistat har blygsamma effekter i allmänhet och kan medföra påtagliga gastrointestinala biverkningar. Endast en begränsad andel av överviktiga personer svarar på behandlingen med kliniskt relevant viktnedgång.
Verksam beståndsdel
Orlistat är optiskt aktiv. Genom valet av syntesväg garanteras att endast den ena av 16 möjliga isomerer bildas. Vidare är två olika kristallstrukturer av substansen möjliga, men endast den ena (den termodynamiskt mest stabila) modifikationen används i preparatet.
Indikation
Xenical är indicerat för behandling av obesa patienter med ett body mass index (BMI) större än eller lika med 30 kg/m2 eller överviktiga patienter (BMI > 28 kg/m2) med samtidiga riskfaktorer i kombination med en måttligt kalorireducerad diet.
Behandling med orlistat bör endast påbörjas om enbart diet tidigare har givit en viktminskning på minst 2,5 kg under en period av 4 på varandra följande veckor. Behandling med orlistat bör avbrytas efter 12 veckor om patienterna inte har lyckats gå ner minst 5% av den kroppsvikt som uppmättes innan behandlingen påbörjades.
Klinik/Bakgrund
För behandling av fetma har det tidigare funnits flera läkemedel godkända i Sverige. Gemensamt för dessa var att de utövar sin effekt i centrala nervsystemet genom att dämpa aptiten. De avregistrerades bland annat på grund av att de var centralstimulantia och ofta ledde till missbruk. Nu har ett nytt läkemedel mot fetma godkänts, orlistat. Detta medel utövar sin effekt genom att hämma lipaser i tarmen, varigenom nedbrytningen av triglycerider minskar och det uppstår fettmalabsorption. Effekten är dosberoende med ungefär 23% hämning av fettabsorptionen vid doseringen 120 mg x 3. I kliniska studier var fettutsöndringen i avföringen ungefär 3 g per 24 timmar vid starten av behandlingen och 23 g per 24 timmar efter ett års behandling med orlistat 120 mg x 3.
Klinisk effekt
Effekten av orlistat har studerats i fyra dostitreringsstudier omfattande 1 421 patienter behandlade i doser 10-240 mg x 3 i 2-6 månader.
I dokumentationen ingår sju långtidsstudier med en placebo run-in-period på 1-6 månader, varefter patienterna behandlades med placebo eller orlistat 30-120 mg x 3. Totalt behandlades 4 188 patienter i 1-2 år. Dessa fas-III-studier var dubbelblinda och randomiserade parallellgruppsstudier. Bortsett från en studie där run-in-perioden var sex månader genomfördes studierna enligt samma protokoll.
Inklusionskriterier: BMI 28-43.
Effektmått
Det primära effektmåttet var förändring av kroppsvikten (viktminskning efter ett års behandling och förhindrande av viktuppgång efter två års behandling).
Sekundära effektmått var relaterade till riskfaktorer vid obesitas: kolesterol, LDL-, HDL-, VLDL-kolesterol och triglycerider, lipoprotein-A, apolipoprotein-A1 och -B, blodtryck, insulin och glukos och antropometriska mått såsom midjemått och livskvalitet.
Säkerhetskriterier
Möjliga oönskade effekter relaterade till den farmakologiska effekten som studerades var: minskad systemisk absorption av lipofila substanser, t ex fettlösliga vitaminer, förändring av kalcium och benmetabolism, ökad fekal fettexkretion samt laboratorietester avseende organfunktion.
Diet
I sex studier gavs orlistat respektive placebo tillsammans med hypokalorisk diet (<1 500 kcal/dygn).
Då de olika studierna har samma grunddesign presenteras det sammantagna resultatet från studierna.
Utifrån dostitreringsstudierna (1-4) bedömde man att orlistat 120 mg x 3 var en lämplig dosering, varför denna dosering användes i de sju långtidstudierna (5-11). I studierna behandlades 1 119 personer med placebo och 1 561 personer med orlistat 120 mg x 3. Utgångsvikt var 99,77±14,4 respektive 99,53±14,53 kg. Behandling under ett år medförde enligt intention to treat-analys en viktnedgång på 2,6 kg i placebogruppen jämfört med 6,1 kg i orlistatgruppen. Skillnaden från randomiseringen, dvs efter run-in perioden med diet, beräknad enligt minsta kvadratgenomsnittsskillnaden var -3,2 kg (p<0,001). Andelen responders (viktnedgång >10%, enligt EU-guidelines) var i alla studierna sammantaget, utom studien på obesa diabetiker, 8,3% i placebogruppen och 20,2% i orlistatgruppen (p <0,001). I diabetesstudien (11) var motsvarande frekvenser 4,4 respektive 9,3% (p <0,009). I fyra av studierna (5-8) åtföljdes det första året med diet av ett år utan dietrestriktioner. Patienterna som behandlades med placebo ökade 2,5 (±3) kg och patienterna i orlistatgruppen ökade 2,9 (±4,5) kg (ns).
I en studie (9) behandlades patienterna med diet under sex månader, varvid en viktnedgång på 10 kg noterades. Härefter följde ett års behandling med orlistat 120 mg x 3 och placebo. Patienterna ökade därvid i vikt 3,0 respektive 5,1 kg.
I studierna sammantagna såg man ingen association mellan viktförändring och patientens ålder, kön, ras eller BMI.
Beträffande sekundära effektmått i hela behandlingsgruppen kan noteras att orlistat medförde en signifikant (p< 0,001) nedgång jämfört med placebo av totalkolesterol på 0,3 mmol/l och av LDL-kolesterol på 0,3 mmol/l och av HDL-kolesterol på 0,03 mmol/l. Däremot förändrades inte triglyceriderna signifikant. Vidare sågs i hela behandlingsgruppen signifikanta men minimala nedgångar av systoliskt (-1,1 mm Hg) och diastoliskt blodtryck (-1,5 mm Hg) och plasmahalterna av glukos (-0,07 mmol/l) och insulin (-9,63 pmol/l). Livskvaliteten ökade hos de orlistatbehandlade patienterna."Overweight distress index" (100 skalsteg) minskade i orlistatgruppen med 3,2 (p =0,003) jämfört med placebo.
Hos patienter som svarade på behandlingen med en viktnedgång >10% sågs en signifikant skillnad i samma storleksordning mellan orlistat- och placebogruppen avseende totalkolesterol, LDL- och HDL-kolesterol. Däremot sågs ingen signifikant skillnad avseende triglycerider, systoliskt och diastoliskt blodtryck eller glukos- och insulinnivå. Hos diabetiker noterades en signifikant skillnad i effekt avseende glukosnivå (0,5 mmol/l) men inte avseende insulinnivå vid behandling med orlistat respektive placebo efter ett års behandling.
I analyser avseende vilka patienter som svarade på behandlingen fann man att personer som trots hypokalorisk diet inte kunde gå ned mer än 2,5 kg i vikt under fyra veckor i följd har liten chans till god behandlingseffekt. Detsamma gäller om personerna efter tolv veckors behandling med orlistat inte har gått ned minst 5% i kroppsvikt.
Säkerhet
Säkerhetsvärderingen baseras på 4 800 personer som erhållit minst en dos orlistat. Ungefär 2 150 personer erhöll orlistat under minst ett år och 880 under två år. I ettårsstudierna bortföll på grund av "adverse events" 4,9% i placebogruppen och 8,8% i gruppen behandlade med orlistat tre gånger dagligen. Biverkningarna domineras av gastrointestinala besvär. De vanligaste biverkningarna det första behandlingsåret var oljig flytning från rektum (placebo 1,3% och orlistat 26,6%), gasavgång med fecesavgång (1,4 respektive 23,9%), trängningar till avföring (6,7 respektive 22,1%). Under andra behandlingsåret minskade förekomsten av dessa besvär i orlistatgruppen till ungefär 4%.
Hos orlistatbehandlade kvinnor identifierades tio fall av bröstcancer mot ett fall i placebogruppen. Under evalueringsfasen hittades ytterligare två fall i orlistatgruppen och en i placebogruppen. Man har konstaterat att de observerade fallen inte var jämnt fördelade över studierna. Inga prediktiva fynd har gjorts i toxikologiska och prekliniska studier och de histologiska cancertyperna var olika. Dessutom identifierades några fall mycket tidigt (36-38 dagar) efter påbörjad behandling. Vidare bedömdes att direkt toxicitet var osannolik, eftersom läkemedlet har mycket låg biologisk tillgänglighet. För att fortsätta utvärderingen kommer patienterna som ingår i en svensk studie (3 350 patienter) att följas med mammografi vid inklusion och efter ett och två år.
En signifikant nedgång i halterna av betakaroten, vitamin D och vitamin E noterades efter två års behandling med orlistat. Beroende på dessa förändringar kan multivitamintillskott övervägas vid behandling med orlistat.
Litteratur
1. Drent ML et al. Orlistat (RO 18-0647), a lipase inhibitor, in the treatment of human obesity: a multiple dose study. Int J Obes Relat Metab Disord 1995;19:221-6.
2. Sjöström L et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998;352:S167-72.
3. Hollander PA et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:August 1998:S 1288-93.
4-11. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.