Viramune (nevirapin)

Sammanfattning

Nevirapin är det första anti-HIV-läkemedel som registreras ur en ny klass av antiretrovirala medel: omvänt transkriptashämmare av icke-nukleosid typ. Medlet bör, för att reducera risken för snabb resistensutveckling, ges i kombination med två andra effektiva medel. Vid registreringstillfället inskränkte sig erfarenheterna väsentligen till kombinationer med nukleosidanaloger.

Givet tillsammans med zidovudin och didanosin har en varaktig virussuppression till under detekterbar nivå med högkänsliga test (<20 kopior/ml) påvisats hos 18/40 patienter följda i ett år. Signifikant skillnad till fördel för trippelbehandling jämfört med zidovudin i kombination med didanosin sågs också med avseende på AIDS-definierande händelser. Direkta jämförelser med proteashämmare saknas. Medlet är aktivt endast mot HIV-1. Besvärande och även potentiellt farliga hudbiverkningar förekommer, framför allt under de första behandlingsveckorna, och för att reducera dessa ges en lägre dos initialt. I övrigt förefaller medlet vara relativt väl fördragbart.

Läkemedelsverkets värdering

Det är svårt att idag ange nevirapins plats i behandlingen av HIV-1-infekterade patienter. Nödvändigheten att kombinera nevirapin med minst två andra aktiva antiretrovirala medel begränsar medlets roll vid svikt på tidigare behandling. Givet som primärbehandling är medlet som del i kombinationsbehandling effektivt. Behandlingsstrategiska studier saknas dock, där behandlingsförloppet följts efter svikt på primärbehandling där nevirapin ingått.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Viramune är nevirapin. Nevirapin kan föreligga som antingen anhydrat eller hemihydrat. Det är den vattenfria formen, anhydratet, som används i Viramune tabletter. Anhydratet är den av de två formerna som har högst vattenlöslighet även om den är låg vid neutralt pH. Vattenlösligheten ökar med en sänkning av pH. Ingen övergång från anhydrat till hemihydrat har påvisats vid tillverkning med våt granuleringsteknik och ej heller under stabilitetsstudier.

Indikation

Nevirapin används i kombination med antivirala medel för behandling av HIV-1-infektion hos vuxna med avancerad eller progressiv immunbristsjukdom. Den kliniska erfarenheten med nevirapin härrör främst från kombinationsbehandling med omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp. Det finns för närvarande otillräckliga data beträffande effekten av trippel-kombinationsbehandling med proteashämmare efter behandling med nevirapin.

Klinik

Bakgrund

Möjligheterna att behandla HIV-infektion med registrerade läkemedel inskränkte sig tidigare till medel ur två klasser: proteashämmare (PI) och nukleosidanaloger som hämmar omvänt transkriptas (NRTI). Givna i kombination ger de ett uttalat och ofta långvarigt undertryckande av virusreplikationen med åtföljande kliniska vinster, men resistensutveckling är ett problem. Det är därför angeläget att nya effektiva medel kommer fram. Nevirapin är det första medel som registreras ur klassen omvänt transkriptashämmare av icke-nukleosid typ (NNRTI). Nevirapin binds kovalent till tyrosin i positionerna 181 och 183, vilket leder till en konfirmationsförändring som hämmar omvänt transkriptasenzymets katalytiska aktivitet. Tyrosin saknas i dessa positioner i HIV-2 och nevirapin är därför aktivt endast mot HIV-1.

Studier som initierades för några år sedan ter sig ofta idag, mot bakgrund av den snabba utvecklingen inom fältet, obsoleta. När indikation för behandling föreligger bör den ges med en kombination av potenta läkemedel och vid behandlingssvikt bör om möjligt en helt ny kombination av medel ges där sannolikheten för korsresistens är så liten som möjligt. Detta gör att t ex studier där testläkemedlet ges i tillägg till en tidigare suboptimal behandling har ett begränsat kliniskt värde.

Klinisk effekt

De studier som initialt genomfördes som underlag för dosval utnyttjade förändring i p24- antigen och CD4-tal som dynamiska effektmått, dvs tämligen okänsliga mått. Doser mellan 12,5 och 600 mg dagligen studerades, och det framkom då att doser över 200 mg per dag under de första två veckorna gav en oacceptabelt hög andel hudreaktioner och att också vid senare doseskalering, 600 mg per dag ej var acceptabelt tolerabel. Väsentligen baserat på tolerabilitetsdata valdes således 400 mg/dag (efter inledande 200 mg/dag under två veckor) som lämplig dos för fortsatta effektstudier.

Flera studier med design som idag uppfattas som suboptimal har genomförts. Den viktigaste slutsats som kan dras ur dessa är att nevirapin som formell monoterapi, eller som tillägg vid svikt, ger en relativt god initial effekt (HIV RNA-reduktion cirka 1½ log10), men att resistens uppträder snabbt på grund av en mutation (codon 181), som alltså berör bindningsstället för nevirapin till enzymkomplexet.

Den tyngsta studien i dokumentationen är den så kallade INCAS-studien (1). Här jämfördes randomiserat nevirapin + zidovudin (ZDV) + didanosin (ddI) med nevirapin + ZDV och ZDV + ddI (ZDV och ddI gavs i registrerade standarddoser, nevirapin enligt ovan). Den primära effektvariabeln var reduktion i viral belastning mätt som HIV RNA. Vid terapistart var medelnivån 4,41 log10 kopior/ml hos de 151 inkluderade, tidigare obehandlade patienterna. I trippelterapiarmen uppnåddes och vidmakthölls icke detekterbar nivå (<400 kopior/ml) efter 24 och 52 veckor hos 73 respektive 57% av patienterna. En högkänslig metod användes också med detektionsnivån 20 kopior/ml. Efter ett års behandling hade i trippelterapiarmen 18/40 ej detekterbart virus mot 2/36 i ZDV + ddI-armen och 0/28 i nevirapin + ZDV-gruppen (p<0,0001). Också med andra effektmått - ökning i CD4 tal: + 139 vs + 87 celler/mm3, antal AIDS-definierande händelser: 12% mot 23% - förelåg överlägsenhet för trippelterapin jämfört med ZDV + ddI, medan nevirapin + ZDV tenderade att falla ut sämst.

Farmakokinetik

Biotillgängligheten är hög och påverkas inte av föda. En omfattande oxidativ metabolism, primärt via CYP3A- familjen, följd av glukuronidering och utsöndring via urinen är den dominerande eliminationsvägen. Nevirapin är en måttligt kraftfull inducerare av CYP 3A4, vilket kan leda till att andra läkemedel metaboliserade via detta enzymkomplex får en påskyndad elimination, t ex sakvinavir och indinavir (AUC cirka 30%). Ketokonazol bör inte samadministreras med nevirapin då nevirapinexponeringen ökar omkring 25%, medan ketokonazolexponeringen minskar cirka 60%. Effekten på p-piller har inte studerats, men hormonnivåerna förväntas sjunka, vilket kan påverka effekten.

Farmakodynamik och resistensutveckling

Nevirapin är en potent och specifik hämmare av omvänt transkriptas och synergistiska eller additativa egenskaper i kombination med NRTI har visats utan att samtidig cytotoxicitet påvisats in vitro. En höggradig resistens utvecklas snabbt (inom veckor) och hos nästan alla patienter om nevirapin ges som monoterapi. Resistensutvecklingen har knutits till mutationer som berör den nevirapinbindande "fickan" på omvänt transkriptasmolekylen. Data med avseende på eventuell korsresistens med andra antiretrovirala medel är fortfarande mycket begränsade, men studier pågår.

Säkerhet

Det kvantitativt och kvalitativt dominerande säkerhetsproblemet som framkommit i de kliniska, kontrollerade studierna som omfattar cirka 900 patienter behandlade i medeltal nära ett år relaterar till hudbiverkningar. Nära 7% av patienterna avbröt behandlingen på grund av dessa biverkningar som noterats och tillskrivits nevirapin hos totalt 16% av de behandlade. Risken är störst för hudreaktioner under de första fyra veckorna och vanligen går reaktionen spontant i regress. Framför allt om hudreaktionen är förenad med feber finns en risk att den utvecklas till ett Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. Hos totalt nio av sammantaget nära 3 000 behandlade patienter diagnostiserades ett Stevens-Johnsons syndrom.

Behandlingen avbröts i övrigt i de kontrollerade studierna på grund av feber (3%), leverenzymstegring (2,5%), trötthet (2%) och illamående (2%). Framför allt under de första veckornas behandling bör leverprover tas regelbundet, även om totalt sett frekvensen möjligt läkemedelsrelaterad hepatit inte är högre än för andra antiretrovirala medel.

Litteratur

1.      The INCAS Trial. JAMA 1998 Mar 25;279(12)930-7.