Viracept (nelfinavir)

Sammanfattning

Nelfinavir är den fjärde proteashämmaren som godkänts för behandling av patienter med HIV-infektion. Effektmässigt förefaller medlet vara ungefär likvärdigt med andra högaktiva proteashämmare och tolerabiliteten är god, men jämförande studier saknades i registreringsunderlaget. Ett pulver för oralt bruk har registrerats och dosrekommendationer kan lämnas för barn över två år. Absolut korsresistens förefaller inte föreligga mellan nelfinavir och övriga registrerade proteashämmare.

Läkemedelsverkets värdering

Nelfinavir utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av HIV-infekterade barn. Den kliniska betydelsen av frånvaron av fullständig korsresistens med andra proteashämmare är ännu ofullständigt klarlagd.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Viracept är nelfinavir i form av ett salt, nelfinavirmesylat. Nelfinavirmesylat är optiskt aktivt. Genom noggrann kontroll av startmaterial och syntesväg säkerställs att endast optiskt ren substans, dvs att endast en av ett flertal möjliga enantiomerer, framställs för att användas i preparatet. Enbart en kristallstruktur av nelfinavirmesylat har påvisats. Substansen är löslig i vatten vid pH2, medan den är olöslig i vattenlösning med ett pH överstigande 4. Vidare är nelfinavirmesylat fritt lösligt i metanol, aceton och propanol. Fördelningskonstanten för nelfinavirmesylat till oktanol och vatten Logoktanol/vatten, är 4,07.

Indikationer

Viracept, i kombination med antiretrovirala nukleosidanaloger, är indicerat för behandling av HIV-1-infekterade patienter med avancerad eller progressiv immundefekt.

Dosering

Viracept skall intas tillsammans med föda.

Vuxna och barn över 13 år: Tre tabletter à 250 mg tre gånger dagligen. Till patienter som inte kan svälja tabletter rekommenderas Viracept pulver.

Patienter mellan 2 och 13 år: Den rekommenderade begynnelsedosen är 25-30 mg/kg kroppsvikt per dos, tre gånger dagligen (se vidare produktresumé för Viracept tabletter och pulver).

Klinik

Bakgrund

Behandlingen av patienter med HIV-sjukdom har, åtminstone på medellång sikt, det vill säga år, revolutionerats genom införandet av högaktiv antiretroviral terapi baserad på kombinationen av potenta proteashämmare (PI) och nukleosidanaloger (NRTI). Om indikation föreligger för behandling ges idag denna alltid, oberoende av sjukdomsfas, som en kombination av sannolikt aktiva medel. Detta gör att studier som initierats för några år sedan ofta har ett begränsat kliniskt värde idag. Exempel är studier som bygger på monoterapi eller på tillägg av ett nytt antiretroviralt medel till tidigare suboptimal behandling som givits över längre tid.

Sambandet mellan kraftig och bestående antiretroviral effekt och gynnsamt kliniskt förlopp är idag välbelagt. Således krävs för godkännande inte längre kliniska studier som visar gynnsam effekt på tex insjuknandet i nya AIDS-definierande tillstånd.

Klinisk effekt

Tidigare obehandlade eller tidigare ej PI-behandlade patienter har ingått i monoterapistudier för att fastställa dos-effektsamband. Det dosområde som undersökts var 770 till 3 000 mg fördelat på två eller tre doseringstillfällen. Det primära effektmåttet har varit HIV RNA (Chiron assay, detektionsnivå >500 kopior/ml). I en studie där mediannivån för HIV RNA före insatt behandling var omkring 50 000 kopior/ml och minst 16 000 kopior/ml uppnåddes med dosen 750 mg tre gånger dagligen (tid) ej detekterbar virusnivå dag 28 hos cirka 60% av patienterna. Högre doser gav inte uppenbart bättre effekt och de gastrointestinala biverkningarna ökade, medan dosen 500 mg tid gav en tillräckligt god effekt för att motivera fortsatta studier.

Två fas III-studier ingick i registreringsunderlaget, en där tidigare NRTI-behandlade patienter randomiserades till stavudin eller stavudin + nelfinavir och en trearmad studie där väsentligen behandlingsnaiva patienter randomiserades till zidovudin 200 mg tid + lamivudin 150 mg två gånger dagligen (bid) enbart eller till denna regim med tillägg av nelfinavir 500 eller 750 mg tid. Ur effektsynvinkel är den senare studien mest relevant, varför endast resultaten av denna studie redovisas.

Sammantaget 316 patienter inkluderades i studien och 297 ingick i effekt/säkerhetsanalysen. Inga väsentliga skillnader förelåg mellan behandlingsgrupperna vid behandlingsstart och medel-HIV RNA-nivån var cirka 70 000 kopior/ml, medan CD4-nivån var omkring 300 x 109 celler/l i medeltal. Behandlingen kunde förändras vid svikt, definierad som återgång till basalnivån avseende HIV RNA. Efter 24 veckors behandling kunde virus-RNA ej detekteras hos 81 respektive 65% av de nelfinavirbehandlade mot 18% i kontrollgruppen. Därefter gavs också till patienterna i kontrollgruppen nelfinavir 500 eller 750 mg tid. Fortfarande efter 52 veckor var HIV RNA ej detekterbart hos 60 respektive 80% av patienterna i de grupper som behandlats med nelfinavir 500 mg respektive 750 mg och skillnaden mellan dosgrupperna var statistiskt signifikant i termer av patienter som sviktat på behandling.

Underlaget för dosrekommendationen för barn baserar sig på kinetiska data från 38 barn äldre än två år. Korttidsdata avseende effekter på HIV RNA är förenliga med kliniskt relevant effekt hos flertalet behandlade barn (medianreduktion omkring 90%).

Farmakokinetik

Nelfinavir skall intas med föda på grund av att biotillgängligheten ökar två till tre gånger. Substansen metaboliseras av flera P450-enzymkomplex, vilket minskar risken för att nelfinavirs elimination hämmas av andra läkemedel, men kraftiga inducerare, tex rifampicin, sänker exponeringen med cirka 80%. Konjugeringen av exempelvis östrogener induceras, varför andra preventivmetoder rekommenderas. Se produktresumé.

Farmakodynamik och resistensutveckling

Nelfinavir binder sig reversibelt och koncentrationsberoende till HIV-proteas, vilket leder till bildandet av immatura, icke infektiösa viruspartiklar. Additativa eller synergistiska effekter har visats med nukleosidanaloger utan samtidigt ökad cytotoxicitet in vitro.

I isolat från patienter under pågående nelfinavirbehandling har en mutation (D3ON) identifierats som dels in vivo visats vara förenad med stigande HIV RNA-nivåer, dels in vitro isolerats efter upprepade (22) passager och som då var förenad med reducerad känslighet för nelfinavir (sju gånger). Vid monoterapi sågs mutationen i 18/32 prov efter 16 veckors behandling, medan frekvensen var lägre (3/49) när nelfinavir gavs i kombination med NRTI.

Mutationen L90M, som är vanligt förekommande och associerad till resistens mot andra PI, har endast i enstaka fall isolerats från patienter behandlade med nelfinavir. Isolat från patienter som sviktat på annan PI-behandling och som uppvisat reducerad känslighet in vitro för det aktuella medlet var i 8/26 fall fullt känsliga för nelfinavir. Föreliggande korttidsdata antyder också att nelfinavir in vivo kan vara aktivt vid svikt på annan PI-behandling i omkring en tredjedel av fallen.

Säkerhet

Gastrointestinala biverkningar, framför allt diarré, är dosbegränsande och sågs hos en fjärdedel av patienterna i de kontrollerade studier där 750 mg-dosen gavs. Säkra skillnader med avseende på övriga möjliga biverkningar sågs inte jämfört med kontrollregimerna. Också barn förefaller på basen av begränsade data tolerera behandlingen väl. Patienter med leversjukdom bör behandlas med försiktighet och klassrelaterade biverkningar, tex ökad blödningsrisk hos hemofilipatienter eller påverkad glukoshomeostas, är att förvänta hos enstaka individer.

Litteratur

Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.