Vesicare (solifenacin succinat)

Sammanfattning

Solifenacin är en kompetitiv kolinerg receptorantagonist, som verkar specifikt på den muskarina M3-subtypen av receptor och har låg eller ingen affinitet för andra undersökta receptorer.
Hos patienter med överaktiv blåsa ger Vesicare en minskning av antalet blåstömningar, antal episoder av trängningar, inkontinens och nokturi och en förbättrad upplevd livskvalitet jämfört med placebo. Solifenacin ger typiska dosberoende antikolinerga bieffekter i ungefär samma omfattning som andra antikolinerga läkemedel. Allvarliga bieffekter och effekter på laboratorievärden och EKG är ovanliga och patientsäkerheten med solifenacin bedöms som god.

Läkemedelsverkets värdering

Vesicare vid behandling av symtom vid överaktiv blåsa ger kliniskt måttliga men signifikanta effekter och är ett behandlingsalternativ till andra antikolinerga läkemedel med denna indikation.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är solifenacin som i preparatet föreligger som solfenacinsuccinat. Substansen är lättlöslig i vatten. Solifenacin är kiral men förekommer i preparatet som en ren stereoisomer (1S, 3´R – konfiguration).

Indikationer

Symtomatisk behandling av trängningsinkontinens (urge-inkontinens) och/eller ökad miktionsfrekvens och urinträngningar som kan förekomma hos patienter med överaktiv blåsa.

Dosering

Rekommenderad dosering är 5 mg en gång dagligen. Doseringen kan vid behov ökas till 10 mg en gång dagligen.

Klinik

Bakgrund

Symtom från urinblåsan såsom täta trängningar med eller utan urininkontinens ökar i frekvens med åldern hos både kvinnor och män. I enstaka fall kan symtomen förklaras av infektion, tumör eller neurologisk störning men i de flesta fall kan symtomen inte relateras till någon påvisbar sjukdomsprocess. Syndromet överaktiv blåsa (”overactive bladder syndrome”) är en klinisk diagnos, som betecknar ett tillstånd med täta trängningar till miktion, med eller utan inkontinens, ofta med nokturi. Vid urodynamisk undersökning med cystometri av patienter med överaktiv blåsa ses ofta under fyllnadsfasen kontraktioner i urinblåsans detrusormuskel samtidigt som en känsla av trängning uppträder.

Behandlingsmetoder för syndromet överaktiv blåsa inkluderar elektrostimulering, blåsträning och antikolinerga läkemedel. Den största nackdelen med antikolinerga läkemedel är biverkningar, som ofta uppträder även vid rekommenderade doser.

Solifenacin är ett nytt antikolinergt läkemedel, som godkänts för symtomatisk behandling vid överaktiv blåsa.

Klinisk effekt

Dos-effektstudier

För att fastställa optimal dos gjordes placebokontrollerade studier med olika dagliga engångsdoser av solifenacin (2,5, 5, 10 and 20 mg). Eftersom 2,5 mg inte skilde sig från placebo i effekt och 20 mg ej gav bättre effekt men fler bieffekter än lägre doser, valdes slutligen doserna 5 mg och 10 mg för fortsatta kliniska studier.

Kliniska korttidsstudier

Studiedesign
Solifenacin i doserna 5 mg och 10 mg studerades i flera randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier under tolv veckor. Totalt randomiserades 1 138 patienter till placebo, 552 patienter till solifenacin 5 mg och 1 158 patienter till solifenacin 10 mg. En av studierna inkluderade även 250 patienter, som randomiserades till tolterodin 2 mg två gånger dagligen. Den kliniska diagnosen baserades på typisk anamnes, sedan andra orsaker till besvären uteslutits, samt på dagboksnoteringar, som visade att patienten hade mer än åtta blåstömningar per 24 timmar och =3 inkontinensepisoder/24 timmar eller =3 trängningsepisoder/24 timmar under de tre dagar, som föregick insamling av utgångsvärden. Omkring 80 % av patienterna var kvinnor och medelåldern var 58 år (18–88). En tredjedel av patienterna var över 65 och 10 % var över 75 år.

Primärt utfallsmått var förändring i antal blåstömningar/24 timmar och sekundära utfallsmått var förändring/24 timmar i antal trängningsepisoder, i antal episoder av inkontinens, i antal episoder av nokturi, i antal använda inkontinensskydd samt förändring i medelvolym av varje blåstömning. Dessutom studerades livskvalitet med speciella instrument för patienter med överaktiv blåsa.

Resultat
I den sammantagna analysen minskade antalet blås-tömningar (primärt utfallsmått) i medeltal med 2,3 per 24 timmar hos patienter med solifenacin 5 mg och med 2,7 hos patienter med solifenacin 10 mg, vilket var statistiskt signifikant bättre än med placebo, där antalet blåstömningar minskade i medeltal med 1,4 per 24 timmar. Andelen patienter som rapporterade =50 % minskning av antalet blåstömningar/24 timmar var 61 % (solifenacin 5 mg) och 64 % (solifenacin 10 mg) och 44 % (placebo). Andelen patienter som uppnådde ett ”normalt” antal blåstömningar, dvs. <8 per 24 timmar, var 33 % respektive 37 % på de två doserna solifenacin och 22 % i placebogruppen.

Effekten av solifenacin sågs efter fyra veckors behandling och kvarstod efter tolv veckor. I samtliga sekundära utfallsmått sågs statistiskt signifikant bättre effekt med solifenacin än med placebo och den numeriska förbättringen var större med 10 mg än med 5 mg. I samtliga variabler sågs en avsevärd placeboeffekt.

I den studie där tolterodin ingick som jämförelsepreparat minskade antalet blåstömningar per 24 timmar i medeltal med 1,9 i gruppen med tolterodin, vilket var statistiskt signifikant bättre än placebo men mindre än med solifenacin.
Effekten av solifenacin tycktes inte påverkas av ålder, kön, ras eller om patienten tidigare fått behandling för överaktiv blåsa.

Klinisk långtidsstudie

I en öppen långtidsstudie följdes drygt 1 600 patienter i 40 veckor. Patienterna rekryterades sedan de fullföljt tolv veckor i en av de randomiserade dubbelblindstudierna. Alla patienter fick initialt 5 mg solifenacin och dosen höjdes vid behov till 10 mg. Primärt effektmått var även i denna studie förändring i antal blåstömningar/24 timmar och även de tidigare använda sekundära effektmåtten följdes. Jämfört med utgångsvärdet i dubbelblindstudierna, minskade antalet blåstömningar/24 timmar i medeltal med 2,87, dvs. effekten kvarstod efter ett års behandling. Även den förbättring av sekundära effektmått, som påvisats i dubbelblindstudierna, kvarstod under den öppna delen av studien.

Säkerhetsvärdering

Värdering av patientsäkerheten baseras på de ovan beskrivna kliniska studierna och omfattar totalt cirka 3 700 patienter, varav omkring 1 600 följts i ett år.

Vanliga bieffekter

Solifenacin ger typiska dosberoende antikolinerga bieffekter. Jämfört med tolterodin 2 mg x 2 gav speciellt den högre dosen solifenacin biverkningar i något högre frekvens. De vanligaste biverkningarna med solifenacin framgår av Tabellen.

Allvarliga bieffekter och dödsfall

Allvarliga biverkningar rapporterades hos 2,3 % av patienter med solifenacin 10 mg och hos 2,1 % av patienter med solifenacin 5 mg, vilket i den sammantagna analysen inte var högre än hos placebobehandlade. Inget dödsfall bedömdes bero på behandlingen med solifenacin. Bland allvarliga bieffekter rapporterades plötslig död, yrsel, synkope och takyarytmi, som dock efter genomgång av övriga kliniska data, inte i något fall säkert kunde associeras med behandlingen med solifenacin.

Laboratorievärden och EKG

Inga anmärkningsvärda avvikelser sågs på kliniskt kemiska eller hematologiska rutinprover.

Potentiella effekter på QTC intervallet undersöktes i en särskild studie med stigande multipla doser solifenacin upp till 50 mg per dygn till friska män och pre- och postmenopausala kvinnor utan att några effekter på QTC-intervallet kunde påvisas. I den sammantagna analysen av de kliniska fas III-studierna sågs hos patienter med överaktiv blåsa en liten ökning av medelvärdet för QTC jämfört med placebo. Denna ökning varierade mellan studierna och skillnaden jämfört med utgångsvärdet var <5 msek i alla behandlingsgrupper, inklusive gruppen med tolterodin. Denna lilla ökning av QTC bedöms inte ha klinisk betydelse.

Farmakokinetik

Solifenacin, som filmdragerade tabletter, absorberas relativt långsamt och maximala plasmakoncentrationer nås efter tre till åtta timmar. Den absoluta biotillgängligheten är hög (88 %) och påverkas inte av föda. Solifenacins elimination sker främst via metabolism och mindre än 10 % av dosen utsöndras oförändrad i urin. Metabolismen sker främst via enzymet CYP3A4, men till viss del även via CYP2C19 samt glukuronidering. Halveringstiden är cirka 50 timmar (spridning 45–70 timmar) och jämviktskoncentrationer nås därför först efter tio till tolv dagar. Ketokonazol som är en stark hämmare av enzymet CYP3A4 ökar exponeringen av solifenacin två- till trefaldigt och i SPCn rekommenderas att dosen 5 mg per dag inte överskrides i patienter som behandlas med läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (cirrhos) sågs en ökad exponering och en fördubblad halveringstid. Maxdos 5 mg per dag rekommenderas vid måttligt nedsatt leverfunktion och användning av solifenacin i patienter med gravt nedsatt leverfunktion är kontraindicerad. Äldre patienter har cirka 20 % högre exponering och något förlängd halveringstid.

Litteratur

• Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, et al. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int. 2004;93:303–10.
• Smulders RA, Krauwinkel WJ, Swart PJ, et al. Pharmacokinetics and safety of solifenacin succinate in healthy young men. J Clin Pharmacol. 2004 Sep;44(9):1023–33.
• Hashim H, Abrams P. Drug Treatment of Overactive Bladder: Efficacy, Cost and Quality-of-Life Considerations. Drugs. 2004;64(15):1643–56.