Velcade är godkänt som monoterapi för behandling av progressivt multipelt myelom. (Tryckt version: 2005;16(5)).
Sammanfattning
Velcade är en proteasomhämmare, för behandling av patienter med progredierande multipelt myelom som är tidigare behandlade med åtminstone en cytostatikaregim och inte är kandidater för benmärgstransplatation.
I en okontrollerad öppen studie inkluderande 202 patienter med progredierande multipelt myelom efter upprepade kurer med cytostatika undersöktes sjukdomsrespons med känsliga utfallsmått. Total respons (innefattande komplett remission, partiell och minimal respons) var 35 % varav komplett remission uppnåddes i 4 % av fallen.
Medianöverlevnaden var 17 månader, vilket var väsentligt längre än den förväntade för denna grupp av tungt förbehandlade patienter. Effekten har också utvärderats i en jämförande studie inkluderande 669 patienter i olika skeden av sjukdomsutveckling och som varit exponerade för minst en cytostatikaregim. De goda effekterna av behandling med Velcade kunde konfirmeras jämfört med behandling med högdos Dexametason (Dex). Mediantiden till progress av sjukdomen var 6,2 månader med Velcade och 3,5 månader med Dex (Hazard ratio 0,55; p<0,001).
Responsfrekvensen i gruppen som fått Velcade var 43 % hos patienter som tidigare fått mer än en cytostatikaregim, respektive 52 % hos dem som fått endast en sådan. Komplett remission uppnåddes hos 6 % av patienterna i båda grupperna.
De vanligaste biverkningarna av Velcade är illamående, diarré, förstoppning, trötthet, perifer neuropati, kräkningar, feber och trombocytopeni. I den jämförande studien var frekvensen allvarliga biverkningar och andelen behandlingsavbrott pga. biverkningar något högre med Velcade än med Dex.
Läkemedelsverkets värdering
Velcade är den första proteasomhämmaren för behandling av cancer. Velcade utgör ett värdefullt tillskott av en verksam terapi, vilken innebär en ny farmakologisk princip, för behandling av multipelt myelom, ett tillstånd där behovet av fler terapuetiska möjligheter länge varit stort.
Verksam beståndsdel
Den verksamma beståndsdelen bortezomib (Fig. 1) är en potent hämmare av proteasomkomplexet i celler. Läkemedlet är en trimer av ”Boronic acid” som är ett derivat ur aminosyrorna leucin och fenylalanin.
Figur 1. Strukturformel Velcade (bortezomib)
Indikationer
Velcade är indicerat som monoterapi för behandling av progressivt multipelt myelom, hos patienter som tidigare har fått minst en behandling och som redan har genomgått eller är olämpliga för benmärgstransplantation.
Dosering
Rekommenderad startdos av bortezomib är 1,3 mg/m2 kroppsyta 2 gånger i veckan under 2 veckor (dag 1, 4, 8 och 11) följt av en 10 dagars viloperiod (dag 12–21). Denna treveckorsperiod utgör en behandlingscykel.
Det rekommenderas att patienter som uppnår komplett remission får ytterliggare två behandlingscykler av Velcade efter att behandlingssvaret bekräftats. Det rekommenderas också att patienter som svarar på behandlingen men inte uppnår komplett remission erhåller totalt 8 behandlingscykler av bortezomib.
Klinik
I det kliniska utvecklingsprogrammet för Velcade har effektutvärdering gjorts i flera solida tumörsjukdomar samt blodsjukdomar. Den sjukdom som utvaldes för registreringsansökan är multipelt myelom, på basis av mycket lovande data redan i fas II hos tungt förbehandlade patienter. Resultaten har sedermera konfirmerats av data från en jämförande fas III-studie i en bredare patientpopulation.
Bakgrund
Multipelt myelom är en B-cellssjukdom där tumörcellerna utgörs av plasmaceller. Det är den näst vanligase hematologiska maligniteten efter non-Hodgkinlymfom. I Sverige har vi cirka 450 nya fall/år. Sjukdomen leder till progredierande morbiditet karaktäriserad av infektionskänslighet, skelettdestruktion, anemi och njurfunktionsstörningar. Överlevnad från diagnos är sex till tolv månader utan behandling, vilket ökar till tre år med cytostatikabehandling. Standardbehandlingen initialt utgörs av melfalan i kombination med kortikosteriod. Därefter ges vanligen andra alkylerande cytostatika och antracykliner i olika kombinationer, även med andra cytostatika och steroider. Högdoskemoterapi med autolog stamcellstransplantation ger en överlevnadsvinst jämfört med konventionell kemoterapi. Interferon har visat viss effekt. En annan ny behandlingsstrategi utgörs av talidomid. Alla patienter blir så småningom refraktära och föremål för palliativa insatser. Förväntad överlevnad för dessa patienter är sex till nio månader. Det är angeläget med ny effektiv behandling mot denna förhållandevis vanliga blodsjukdom med dålig prognos.
Klinisk effekt
Fas II-studier
Godkännandet initialt grundade sig på behandlingsutfallet i öppna, icke jämförande multicenterstudier (Ref. 1 och 2). Dosvalet grundade sig på maximalt tolerabel dos (MTD) och valet av behandlingschema grundade sig på effektdata från fas I. Patienterna var tungt behandlade med cytostatika och resistenta i meningen att sjukdomen progredierade under den senaste behandlingen (91 % av patienterna), alternativt kort efter initial respons. Totalt ingick 202 patienter som i 98 % av fallen exponerats för minst två behandlingsalternativ (inkluderande steroider, alkylerare, antracyklin och/eller talidomid) och i 66 % fått alla fyra. I stor utsträckning hade patienterna dessutom fått högdosbehandling med efterföljande autolog stamcellstransplantation (64 %). Behandlingseffekt i form av respons, innefattande fullständig remission, partiell och minimal respons, var primär effektvariabel. Sammantaget sågs ett behandlingssvar hos 35 % av patienterna och komplett remission uppnåddes i 4 % av fallen. Känsliga utfallsmått innefattande immunofixationsteknik för att konfirmera komplett respons (Blade kriterier) användes. Medianöverlevnaden var 17 månader. En översikt av effektdata presenteras i Tabell I.
Fas III-studie
En randomiserad, jämförande studie mot högdos dexametason (Dex), inkluderande 669 patienter har utförts (Ref. 3). Dessa patienter hade multipelt myelom som progredierat efter 1–3 tidigare behandlingar. Doseringen i de två behandlingsarmarna presenteras i Tabell I. Av patienterna i studien hade 98 % exponerats för steroider, 91 % för alkylerare, 77 % för antracyklin och 49 % för talidomid. Högdoskemoterapi med efterföljande stamcellstransplantation eller annan rescue hade givits till 68 % av inkluderade patienter. Primär effektvariabel var tid till sjukdomsprogression (TTP). En prospektivt definierad interimsanalys var planerad efter att hälften av händelserna (progress) inträffat. En oberoende styrkommitté var utsedd för denna utvärdering av effekt och även säkerhetsdata. Då utfallet beträffande TTP var längre, 6,2 månader jämfört med 3,5 månader, och höggradigt signifikant (p<0,0001) avbröts fortsatt inklusion i kontrollarmen och alla patienter erbjöds behandling med Velcade, även de som inte progredierat. Effekt på överlevnad (Hazard ratio 0,57; 95 % CI 0,40–0,81; p=0,0013) observerades också. En konsekvens av att studien bröts är att uppföljningstiden för överlevnad är mycket kort och data därmed omogna (135 dödsfall hade inträffat).
Effektdata presenteras översiktligt i Tabell I.
Andelen kvinnor i studien var 40 % vilket reflekterar prevalens av sjukdomen.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Velcade är en potent hämmare av proteasomkomplexet 26S i celler. Detta sker genom att den proteolytiska aktiveringen av proteasomen specifikt inhiberas vilket resulterar i en minskning av cellens förmåga till proteolys vilket i sin tur påverkar olika signalkaskader i cellen, resulterande i apoptos dvs. tumörcellsdöd. Proteasom-hämningen påverkar tumörcellerna genom att direkt påverka cellcykelprogression och aktivering av Nuclear Factor kappa B (NF-?B) som är en transkriptionsfaktor central i processer som celltillväxt, cellöverlevnad, angiogenes och metastasering.
Prekliniska studier visar att Velcade binder selektivt och reversibelt till proteasomens katalytiska del och att dess interaktion med diverse cellyte- repektive steroidhormonreceptorer är begränsad. Den proapoptotiska effekten på tumörceller har demonstrerats i åtskilliga publicerade studier. Effekt på tumörer har visats i flera in vivo-modeller inklusive xenograft på råttor.
Man har utvecklat ett dynamiskt test där graden av proteasomhämning kan mätas hos patienter. Det har använts som stöd för doseskalering, men resultaten är delvis svårtolkade och traditionella metoder för att utvärdera toxicitet har använts för dosval grundat på principen ”more is better”.
Farmakokinetiken hos människa är bristfälligt undersökt, men PK-data skall ha insamlats i fas III-studien. Det finns inga data från särskilda populationer såsom kvinnor, barn eller äldre. Man beskriver på basis av begränsad provtagning av ett fåtal patienter en tvåkompartmentmodell. Den snabba distributionsfasen har en halveringstid på 10 minuter och eliminationsfasen har en varierande halveringstid på 5–15 timmar. Exponering tycks vara dosproportionell i intervallet 1,45–2 mg/m2. Vid upprepade doser minskar clearance och man har sett att halveringstiden förlängts från 5,45 till 19,7 timmar mellan första och tredje dosen i den första behandlingscykeln. Proteinbindningsgraden har studerats in vitro och är 83 %. Elimination har endast studerats in vitro och man har funnit att CYP3A4 och CYP2C19 svarar för huvuddelen av metabolismen av bortezomib. Detta innebär en interaktionspotential som inte är utredd. Kombination med läkemedel som inhiberar eller inducerar de ovan nämnda enzymerna bör undvikas och i de fall detta inte går måste det ske med iakttagande av särskilda försiktighetsmått. Bortezomib är självt en svag hämmare in vitro. Endast en mycket liten del oförändrat läkemedel återfinns i urin och inget i galla eller feces. Velcade är inte substrat för multidrogresistens (MDR)-effluxproteiner.
Försiktighet rekommenderas vid nedsatt njur- och leverfunktion i avsaknad av studier. Velcade är kontraindicerat vid svår leverfunktionsnedsättning. Företaget har åtagit sig att utföra PK-studier där patienter med normal njur- respektive leverfunktion jämförs med dem som har olika grad av njur- och leversjukdom.
Säkerhetsvärdering
Totalt 663 patienter (varav 331 fått Velcade) i fas III-studien fick minst en behandling och inkluderades i underlaget för utvärdering av säkerhet. De vanligaste biverkningarna var illamående, diarré, förstoppning, trötthet, perifer neuropati, kräkningar, feber och trombocytopeni. Säkerhetsprofilen överensstämde väl med tidigare data från fas I–II. I den jämförande studien var frekvensen allvarliga biverkningar (Grad 3–4 i 77 respektive 60 %) och andelen behandlingsavbrott pga. biverkningar (37 repektive 29 %) högre med Velcade än med Dex. Andelen patienter som behövde sjukhusvård pga. biverkningar och behandlingsrelaterade dödsfall var desamma för båda behandlingarna. Den allvarligaste toxiciteten under behandling med Velcade utgörs av trombocytopeni, perifer neuropati, diarré och trötthet (30/8/7/6 % Grad 3–4). Trombocytopenin är cyklisk och reversibel efter avbrytande av behandling med Velcade, medan regress av perifer neuropati skedde i 51 % av fallen av Grad 2–4. Intressant att notera är att frekvensen herpes zosterinfektioner var 13 % hos patienter som fått Velcade, jämfört med 5 % hos dem som fått Dex. Biverkningsprofilen var likartad hos 63 patienter som fått förlängd behandling inom ramen för en extensionsstudie.
Litteratur
1. Richardson PG and Barlogie B et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348:2609-17.
2. Richardson PG and Barlogie B et al. Survival, duration of response, and time to progression with bortezomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: an update with additional follow-up. Hematol J 2004;5:Suppl 2:S103-S104. Abstract.
3. Richardson PG and Sonneveld P et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352:2487-98.
4. Till Läkemedelsverket inlämnad dokumentation från företaget.
5. Se även European Public Assessment Report för Velcade på EMEA:s hemsida