Uprima (apomorfinhydroklorid)

Sammanfattning

Uprima innehåller som aktiv substans apomorfin. Läkemedlet är godkänt för oral behandling av erektil dysfunktion. Adekvat erektion uppnås i knappt 50% av samlagsförsöken vid rekommenderad dosering. Effekt har ej visats hos diabetiker. Effekt har ej studerats hos patienter med ryggmärgsskada, multipel skleros eller hos patienter som har genomgått prostatektomi eller bäckenoperation. Vanliga biverkningar är illamående och huvudvärk.

Läkemedelsverkets värdering

Uprima (apomorfin) innebär en ny farmakologisk princip för oral behandlig av erektil dysfunktion. Jämförande studier saknas men det kliniska värdet förefaller vara lägre än av det tidigare godkända orala medlet Viagra.

Verksam beståndsdel

UPRIMA (apomorfinhydroklorid). Apomorfin har en asymmetrisk kolatom.
(R)-enantiomeren används kliniskt.

Terapeutiska indikationer

Uprima är avsett för behandling av män med erektil dysfunktion vilket är en oförmåga att få eller bibehålla en erektion tillräcklig för en tillfredställande sexuell aktivitet. Sexuell stimulering krävs för att Uprima skall verka. Uprima är inte avsedd för kvinnor.

Dosering

En resoriblett bör administreras cirka 20 minuter före samlag. Patienten rekommenderas att börja med en dos på 2 mg. Dosen kan ökas vid efterföljande administreringar till 3 mg för att uppnå önskad klinisk effekt. Minst åtta timmar bör ha gått innan nästa intag.

Varje patient bör instrueras av en medicinskt sakkunnig om rätt användningsteknik för Uprima. Patienten bör få rådet att dricka en liten mängd vatten innan han tar Uprima för att optimera upplösningen av resorbiletten. En resorbilett Uprima ska placeras under tungan. Hos de allra flesta patienter har resoribletten lösts upp helt inom tio minuter. Om det finns kvar en resorbilettrest efter 20 minuter kan den sväljas ned. För att Uprima ska vara effektivt krävs sexuell stimulering. Patienten bör ta initiativ till sexuell aktivitet och övergå till samlag när han känner sig redo. Resorbilett börjar i genomsnitt verka ungefär 18-19 minuter efter det att den placerats under tungan. Denna tid varierar mellan olika patienter.

Klinik

Bakgrund

Under senare år har två olika läkemedelstyper för behandling av erektil dysfunktion godkänts. Den första utgör lokalbehandling med prostaglandinanalogen alprostadil, som ges via injektion i penis eller intrauretralt. Detta läkemedel framkallar erektion genom glattmuskelrelaxation och den uppkommer oberoende av sexuell stimulering. Den andra behandlingsprincipen bygger på hämning av enzymet fosfodiesteras-5 och det godkända läkemedlet sildenafil ges oralt. För effekt av detta läkemedel krävs sexuell stimulering. Nu har ett nytt läkemedel, apomorfin, godkänts för behandling av erektil dysfunktion. Apomorfin kan framställas genom syrakatalysering av morfin men kan varken in vivo eller in vitro konverteras tillbaka till morfin. Apomorfin har strukturella likheter med dopamin. Substansen är en potent icke- selektiv dopaminreceptoragonist med huvudsaklig affinitet för D2-receptorer. Medlet har använts många år inom sjukvården för behandling av Parkinsons sjukdom och som ett emetikum. Genom stimulering av D2-receptorer i de paraventrikulära kärnorna i hypotalamus sker dopaminerg signalering via oxytocinerga banor.

Detta leder till frisättning av NO, omvandling av GTP till cGMP och avslappning av glattmuskulatur i corpus cavernosus. Detta medför ökat blodflöde till penis och erektion. Centrala dopaminerga antagonister som haloperidol och sulpirid inhiberar apomorfininducerad erektion medan domperidon, en perifert verkande antagonist, inte blockerar denna effekt. Detta stöder uppfattningen att apomorfin utövar sina erektila effekt via det centrala nervsystemet. För erektion krävs sexuell stimulering.

Klinisk effekt

I den kliniska dokumentationen ingick ett stort antal studier, inkluderande totalt över 4 000 patienter. I det kliniska programmet doserades apomorfin sublingualt i doser från 2 mg till 6 mg. Fem pivotala studier ingick, varav tre var cross-over studier och två parallellgruppsstudier. En studie har genomförts på patienter med diabetes mellitus. Behandlingspopulationen utgjordes av män i åldern 18-70 år med erektil dysfunktion av olika grader. Män med instabil eller allvarlig medicinsk eller kirurgisk sjukdom associerade med erektil dysfunktion exkluderades.

Patienter med signifikanta organiska sjukdomar så som multipel skleros, ryggmärgsskada, Parkinson sjukdom, radikal prostatektomi, tidigare eller nuvarande penil protes, större penil deformitet, hypogonadism, hypoprolaktemi samt okontrollerad diabetes och hypertoni exkluderades också.

Primär endpoint i de pivotala studierna och i de flesta övriga studierna var andelen samlagsförsök med erektioner tillräckligt stela för samlag (bra stånd). Sekundära effektmått var bland annat tid till erektion, varaktighet av erektionen samt andelen patienter hos vilka minst 50% av alla försök ledde till bra stånd (responders).

I en dosresponsstudie (1) randomiserades 457 patienter till behandling med en dosnivå apomorfin samt placebo under vardera två veckor. Doserna som prövades var 2, 4 och 6 mg. Den farmaceutiska beredningen som användes var inte identisk med den som användes i de pivotala studierna. 370 patienter fullföljde studien som analyserades enligt intention-to-treat. Andelen bra stånd var med placebo cirka 30% medan den var för de tre doserna apomorfin 46%, 52% respektive 60%.

I denna första pivotala cross-over studien (2) randomiserades patienten till 2, 4, 5 eller 6 mg apomorfin under en av två behandlingsperioder om fyra veckor vardera och placebo under den andra perioden. 520 patienter randomiserades och 404 patienter fullföljde studien. Alla dosnivåerna av apomorfin var signifikant bättre än placebo. Andelen reponders framgår av Figur 1.

Figur 1. Andelen responders (bra stånd >50% av planerade samlag)

 
Den andra pivotala cross-over studien (3) hade samma uppläggning som den första men doserna apomorfin var 2, 4 och 5 mg. 495 patienter inkluderades och 407 fullföljde studien. I den ena parallellgruppsstudien (4) randomiserades 569 patienter till fyra behandlingsarmar; placebo, 5 eller 6 mg apomorfin under åtta veckor eller en regim som bestod av 2, 4, 5 eller 6 mg apomorfin. Under den senare regimen titrerades dosen ut under fyra veckor och behandlingen fortsatte med den uppnådda dosen. 444 patienter fullföljde studien. Den sammantagna effekten av de olika doserna apomorfin i dessa tre pivotala studierna framgår av Figur 2.

Figur 2. Andelen bra stånd i de tre pivotala studierna inkluderande placebo, 2, 4, 5 och 6 mg apomorfin.

I den tredje pivotala cross-over studien (4) randomiserades 270 män till två behandlingsarmar; en där placebo jämfördes med 3 mg apomorfin och en där 3 mg apomorfin jämfördes med 4 mg apomorfin. I placebogruppen uppnåddes bra stånd vid 32,3% av försöken jämfört med 46,9% i apomorfingruppen.

Motsvarande andelar för de två apomorfindoserna i den andra behandlingsarmen var 49,4% respektive 50,2%.

Den andra pivotala parallellgruppsstudien (5) var en doseskaleringsstudie, 507 patienter randomiserades till placebo under åtta veckor eller 2 mg apomorfin under två veckor, 3 mg under två veckor och 4 mg under fyra veckor. Bra stånd uppnåddes vid 28% av försöken i placebogruppen motsvarande andel var 32,3%, 37,8% respektive 40,6% i apomorfingruppen med de olika doserna.

I en studie (6) inkluderades 218 patienter med kontrollerad typ I eller II diabetes. 170 patienter fullföljde studien. Patienterna randomiserades till tre behandlingsarmar, 4 eller 5 mg apomorfin eller placebo. Effekten framgår av Figur 3.

Figur 3. Andelen bra stånd vid planerade samlag hos diabetiker

 
I de pivotala studierna uppnådde patienterna, i de fall de uppnådde det, i genomsnitt erektion 23 minuter efter intag av läkemedlet. Det genomsnittliga varaktigheten av erektionen var 12-13 minuter jämfört med tio minuter med placebogruppen.

Säkerhet

I studierna exponerades 461 patienter för apomorfin under minst sex månader, 127 under minst ett år. Fem och 6 mg apomorfin medförde nästan dubbelt så hög biverkningsfrekvens som 2 och 4 mg. Andelen patienter med illamående vid olika doser apomorfin och placebo var i de tre förstnämnda pivotala studierna 1,6% (2 mg), 21,4% (4 mg), 32,8% (5 mg), 35,3% (6 mg) och placebo 2,5%. Motsvarande frekvensen för kräkningar var 0,8%, 4,3%, 10,2% och 8,6% och 0% för placebo. Därför rekommenderas inte 4, 5 och 6 mg för kliniskt bruk. De vanligaste andra biverkningarna efter intag av 2-3 mg Uprima var huvudvärk (7%) och yrsel (4%).

Andra vanliga biverkningar var asteni, hypotension, vasodilatation, somnolens, gäspningar, svettning och smakförändring. I sällsynta fall kan ett vasovagalt syndrom med synkope uppkomma. Försiktighet bör iakttas vid Uprimabehandling av patienter som tar nitrater på grund av sannolikt ökad risk för vasovagala symtom och hypotension.

Litteratur

1. Dula E et al: Double-Blind, Crossover Comparison of 3 mg Apomorphine SL with Placebo and with 4 mg Apomorphin SL in Male Erectile Dysfunction. Eur Urol 2001;39:558-64.
2. Heaton, IP: Characterizing the benefit of apomorphine SL (Uprima) as an optimised treatment for representative populations with erectile dysfunction. Int J Imp Res 2001;13(supl.3):35-9.
3. Bukofzer S & Livesey N: Safety and tolerability of apomorphine SL (Uprima). Int J Imp Res 2001;13(supl.3):40-4.
4-6. Av tillverkaren inlämnad opublicerad dokumentation.