Ultiva (remifentanil)

Sammanfattning

Ultiva (remifentanil) tillhör gruppen opioider, men jämfört med andra opioider använda som analgetika inom generell anestesi ger remifentanil ett snabbt tillslag och en mycket kort verkningsduration (halveringstid 3-10 minuter). Detta ger en ökad styrbarhet. Dessa egenskaper ställer krav på modern avancerad infusionsteknik med system anpassade för kontinuerligt flöde med låga volymer och god kännedom om preparatets speciella egenskaper.

Läkemedelsverkets värdering

Remifentanil kan i vissa situationer medföra fördelar i form av en ökad styrbarhet i samband med generell anestesi, men har också på grund av sin potens och ultrakortverkande farmakologi en inneboende risk för ett flertal oönskade reaktioner orsakade av den ökade risken för snabba svängningar i grad av smärtlindring/sedering (och därmed risk för fysiologiska stressreaktioner) i samband med anestesi. Med god kännedom om preparatet och därmed korrekt användning, med hänsyn tagen till de snabba förloppen vid användande av remifentanil, kan dessa oönskade reaktioner dock hanteras.

Verksam beståndsdel

Remifentanilhydroklorid löser sig fritt i vattenlösning, medan lösligheten i organiska lösningsmedel är lägre. Upplöst i vatten ger remifentanilhydroklorid ett pKa på cirka 7. Substansen är inte optiskt aktiv och endast en kristallform har kunnat påvisas.

Indikationer

Ultiva är godkänt för användning som analgetikum vid induktion och/eller underhåll av generell anestesi under assisterad andning.

Dosering

Dosering enligt särskilda riktlinjer och tabeller i produktresumén. Särskilt viktigt att beakta är att man bör eftersträva den lösning som har lägst koncentration för att minska risken för oönskade boluseffekter. Dessa boluseffekter uppkommer mycket snabbt och kan ge allvarliga följder om inte infusionssystem inklusive infartskanyler hanteras optimalt. Instruktioner för hantering finns noggrant beskrivna i produktresumén.

Klinik

Bakgrund

Remifentanil är en potent µ-opioidreceptoragonist med mycket kort halveringstid, 3-10 minuter. Den har snabb anslagstid, men den analgetiska effekten avklingar också betydligt snabbare än med andra på marknaden tillgängliga opioider. Detta medför höga krav på att den använda utrustningen för administrering av läkemedlet är optimal samt att narkosläkaren är väl förberedd och utbildad på de mycket snabba förlopp som kan förväntas vid anestesi där remifentanil ingår.

Klinisk effekt

Remifentanil har studerats under induktion och underhåll av generell anestesi i 16 studier där cirka 1800 patienter givits remifentanil. Alfentanil användes som jämförelsesubstans i alla studier utom en där istället fentanyl gavs. Andra samtidigt administrerade substanser var N2O, isofluran, isofluran/ N2O och/eller propofol.

I de initiala studierna gavs höga bolusdoser av remifentanil utan annan premedicinering och där sågs ett stort antal apnéattacker samt muskelrigiditet. Därför rekommenderas att remifentanil ej används som ensamt induktionsmedel.

"Recall" finns rapporterat i kliniska studier och då framför allt i de studier där propofol givits i doser lägre än 0,1 mg/kg/min, framför allt hos patienter <55 års ålder samt när propofol reducerades med 50% 20 minuter före avslutande av kirurgin (de flesta erhöll då > 37,5 µg/kg/min). Därför rekommenderas ej doser lägre än 0,1 mg/kg/min av propofol (<55 år) vid total intravenös anestesi. Då remifentanil har en mycket snabbt avklingande effekt med utebliven smärtlindrande effekt cirka 5-10 minuter efter avslutad tillförsel, är bedömning och planering av patientens omedelbart postoperativa behov av smärtstillande medel extremt viktig. Erfarenheten av insättande av långverkande smärtlindring innan avslutande av anestesi är begränsad, men har studerats i ett par kliniska studier vid större kirurgiska ingrepp där andra opioider har givits 20-30 minuter före avslutad operation. De substanser som gavs och de doser som gav adekvat smärtlindring finns beskrivna i produktresumén.

Farmakodynamik

Remifentanil är en selektiv µ-opioidagonist med snabbt tillslag och mycket kort effektduration. Den µ-opioida effekten av remifentanil motverkas av antagonister till narkotiska medel såsom naloxon.

Histaminbestämningar hos patienter och friska försökspersoner har inte visat några förhöjda histaminnivåer efter bolusdoser av remifentanil upp till 30 mikrog/kg kroppsvikt.

Farmakokinetik

Efter administering av rekommenderade doser remifentanil är den effektiva halveringstiden 3-10 minuter. Genomsnittlig clearance av remifentanil hos unga friska vuxna 40 ml/min/kg, centrala distributionsvolymen 100 ml/kg och distributionsvolymen vid steady state 350 ml/kg. Inom rekommenderat doseringsintervall är blodkoncentrationen av remifentanil linjärt proportionell mot dosen. För varje ökning av infusionshastigheten med 0,1 mikrog/kg/min, förhöjs blodkoncentration av remifentanil med 2,5 ng/ml. Plasmaproteinbindningen är ungefär 70%.

Remifentanil är en så kallad esterasmetaboliserad opioid, som metaboliseras av icke-specifika blod- och vävnadsesteraser. Remifentanil metaboliseras till en karboxylsyrametabolit som har försumbar aktivitet i jämförelse med modersubstansen. Halveringstiden för denna metabolit hos friska vuxna är 2 timmar. Vid normal njurfunktion utsöndras 95 % av den primära metaboliten via njurarna inom cirka 7-10 timmar. Remifentanil är inte ett substrat för plasmakolinesteras.

I en klinisk prövning på människa var blodkoncentrationen av remifentanil hos fostret ungefär 50 % av moderns blodkoncentration. Det arterio-venösa förhållandet mellan remifentanilkoncentrationer hos den nyfödde var ungefär 30 % vilket talar för metabolism av remifentanil hos fostret.

Remifentanils farmakokinetik förändras inte vid gravt nedsatt njurfunktion (kreatinin clearance <10 ml/min). Hos patienter med anuri ökar karboxylsyrametabolitens halveringstid till cirka 30 timmar.

Remifentanils farmakokinetik förändras inte vid gravt nedsatt leverfunktion eller hos patienter som helt saknar leverfunktion (dvs under pågående levertransplantation).

Remifentanils farmakokinetik hos barn 2-12 år skiljer sig inte från vuxnas.

Clearance för remifentanil är något lägre hos äldre (>65 år) jämfört med yngre patienter. Den farmakodynamiska aktiviteten ökar med stigande ålder. Därför skall den initiala dosen reduceras med 50% till äldre patienter och sedan noggrant titreras individuellt efter behov.

Säkerhetsvärdering

Remifentanil liknar andra opioider vad gäller biverkningsmönstret och ger också dosberoende andningsdepression, bradykardi, muskelrigiditet och hypotension. Förloppen är dock betydligt snabbare vid användande av remifentanil jämfört med de på marknaden redan förekommande medlen.

Remifentanil skall endast användas vid anestesi under assisterad andning, eftersom ett icke acceptabelt antal patienter i de hittills utförda kliniska studierna vid spontanventilation fick signifikant andningsdepression och apné. Den korta halveringstiden för remifentanil borde teoretiskt medföra minskad risk för sena/fördröjda andningsdepressioner, men i de kliniska studierna finns patienter beskrivna som har fått andningsdepression 20-30 minuter efter avslutad remifentanilinfusion.

Bradykardi och hypotension kan båda medföra allvarliga risker framför allt hos äldre men också hos patienter med samtidig sjukdom medförande ökad risk för perioperativ mortalitet. Dessa patientgrupper är mer känsliga för kardiovaskulär påverkan och på grund av de snabba förloppen bör extra stor försiktighet iakttas vid användande av remifentanil.

Muskelrigiditet inträffar med remifentanil liksom med andra opioider, men är möjligen vanligare förekommande med remifentanil.

Remifentanil skall ej användas för postoperativ smärtlindring, eftersom man i utförda kliniska studier funnit en ökad risk för oönskade effekter (t ex andningsdepression, hypertension, skakningar), sannolikt härrörande från svårigheter att under postoperativa betingelser kontrollera de snabba förloppen vid användande av remifentanil.

Dokumentation saknas för att kunna fastställa en effektiv och säker dosering vid hjärtkirurgi samt neurokirurgi.

Litteratur

1. Av företaget inlämnad, ej publicerad dokumentation.
2. Burkle H, Dunbar S, van Aken H. Review article: Remifentanil: A novel, short-acting, µ-opioid. Anaesth Analg 1996;83:646-51.
3. Philip BK, Scuderi PE et al. Remifentanil compared with alfentanil for ambulatory surgery using total intravenous anaesthesia. Anaesth Analg 1997;84:15-21.
4. Michelsen L, Hug CC. The pharmacokinetics of remifentanil. J Clin Anaesth 1996;8:679-82.