Tygacil (tigecyklin)

Sammanfattning

Tygacil (tigecyklin) är ett glycylcyklin, vilket är ett nytt antibiotikum kemiskt besläktat med tetracykliner men som har bibehållen aktivitet mot tetracyklinresistenta stammar. Substansen har ett brett antibakteriellt spektrum som inkluderar ett flertal svårbehandlade grampositiva (MRSA [meticillinresistenta Staphylococcus aureus], VRE [vankomycinresistenta enterokocker]) och gramnegativa (ESBL [extended-spectrum beta-lactamases]-positiva) patogener, men patientdata för dessa infektioner är hittills begränsade. Pseudomonas spp. och bakterier tillhörande Proteus-gruppen är resistenta.

I två kontrollerade multicenterstudier har Tygacil visats ha god effekt vid behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner. Bland de inkluderade patienterna hade cirka hälften diagnosen djupa infektioner och en tredjedel större abscesser. Majoriteten av infektionerna var samhällsförvärvade. Diabetiker med kroniska fotsår och patienter med osteomyelit exkluderades från studierna liksom patienter med infektioner orsakade av Acinetobacter baumannii, ESBL-positiva gramnegativa stavar och VRE. I två andra jämförande studier visades tigecyklin vara effektivt vid behandling av komplicerade intraabdominella infektioner. Den vanligaste diagnosen var komplicerad appendicit (~ 50 %), följt av komplicerad kolecystit, intraabdominal abscess och tarmperforation. Endast 4 % av patienterna hade APACHE II score > 15. För båda indikationerna var dokumentationen för immunosupprimerade patienter, bakteriemi och nosokomiala infektioner ofullständig.

Biverkningarna av tigecyklin dominerades av gastrointestinala besvär, såsom illamående, kräkningar och diarré, vilka var signifikant vanligare än för jämförelseläkemedlen. Dessa symtom var dock oftast av mild till måttlig svårighetsgrad och föranledde inte fler behandlingsavbrott än i jämförelsegruppen. Andra behandlingsrelaterade biverkningar som förekom oftare bland tigecyklinbehandlade patienter var sekundära infektioner, sepsis och septisk chock. Data från långtidsbehandling saknas. Tigecyklin utsöndras primärt oförändrat via gallutsöndring och substansen har låg potential för interaktioner med andra läkemedel. Tigecyklin behöver inte dosjusteras vid njursvikt, inte heller för patienter i hemodialys. Dosreducering rekommenderas för patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning. Behandling skall endast inledas i samband med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist.

Läkemedelsverkets värdering

Tygacil bedöms vara ett värdefullt alternativ vid behandling av allvarliga infektioner orsakade av multiresistenta bakterier, då täckning mot både MRSA och gramnegativa bakterier är nödvändig.

Verksam beståndsdel

Tigecyklin är en glycylcyklin, kemiskt besläktad med tetracykliner.

Indikationer

Tygacil är indicerat för behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner
samt komplicerade intraabdominella infektioner.

Hänsyn till officiella riktlinjer beträffande lämplig användning av antibakteriella medel bör beaktas.

Dosering

Rekommenderad dos för vuxna är en startdos på 100 mg följt av 50 mg var tolfte timme i 5–14 dagar. Behandlingstiden bestäms utifrån svårighetsgraden, infektionens lokalisation och patientens kliniska svar.

Klinik

Bakgrund

Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (cSSTI) involverar djupare strukturer såsom bindväv och muskellager, kräver omfattande kirurgiska ingrepp och/eller förekommer tillsammans med andra allvarliga tillstånd och orsakas främst av Staphylococcus aureus och betahemolyserande streptokocker. Komplicerade intraabdominella infektioner kräver kirurgi och/eller förekommer tillsammans med allvarliga underliggande tillstånd och orsakas huvudsakligen av en kombination av aeroba och anaeroba arter, där Escherichia coli, enterokocker och Bacteroides ofta ingår. I Sverige utgör MRSA än så länge en begränsad andel av kliniska S. aureus-isolat – cirka 1 % – men frekvensen är i stigande, främst som en följd av rörlighet över nationsgränserna, och större utbrott på enskilda sjukhus/vårdinrättningar är inte ovanligt. Vankomycinresistenta enterokocker förekommer hittills endast sporadiskt i Sverige, medan ampicillinresistens och höggradig aminoglykocidresistens hos enterokocker är ett påtagligt kliniskt problem. Multiresistens hos gramnegativa bakterier är ett stort och ökande hot internationellt. I Sverige registrerades 2005 ampicillinresistens för 24 % av kliniska E. coli-isolat, varav knappt 1 % var ESBL-producerande. Resistens mot fluorokinoloner förekom hos cirka 10 % av kliniska E. coli-stammar.

Klinisk effekt

Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (cSSTI)

Effekten är utvärderad i två stora kontrollerade studier (300 och 305), vilka inkluderade totalt 1 057 vuxna patienter. Tigecyklin (100 mg initial dos intravenöst (iv.) följt av 50 mg var tolfte timme) jämfördes med vancomycin (1 g iv.) plus aztreonam (2 g iv.) var tolfte timme i 5–14 dagar. Valet av jämförelseläkemedel ansågs vara acceptabelt trots att kombinationen inte är vanlig i klinisk praxis. Protokollen för båda studierna var mycket likartade. Inkluderade patienter hade komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner som involverade djupa vävnader, krävde kirurgi och/eller allvarliga underliggande tillstånd såsom diabetes och perifer vaskulär sjukdom. Diabetiker med kroniska fotsår och patienter med osteomyelit, sårinfektioner i sternum och infekterade sår i samband med vaskulär kirurgi exkluderades från studierna. Även patienter med infektioner orsakade av Acinetobacter baumannii, ESBL-positiva gramnegativa stavar och VRE exkluderades, eftersom vankomycin/aztreonam inte har tillräcklig täckning för dessa. Bland de inkluderade patienterna diagnostiserades cirka hälften av infektionerna som djupa infektioner och en tredjedel som större abscesser. Majoriteten hade samhällsförvärvade infektioner.

Primär effektvariabel var klinisk utläkning vid utvärderingstillfället (test of cure visit, TOC, 12–92 dagar efter avslutad behandling) hos kliniskt utvärderingsbara patienter och för modified intent-to-treat-populationen (mITT). Demografiska data, infektionstyp, sjukdomsetiologi och underliggande sjukdom var i båda studierna väsentligen jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Punktestimaten var oftast något lägre för tigecyklingrupperna jämfört med komparatorgruppen, men non-inferiority uppnåddes för de primära effektvariablerna i båda studierna samt för de flesta sekundära variabler.

Tabell I. Klinisk effekt i den kliniskt utvärderingsbara populationen. 

Mikrobiologisk respons (cSSTI)

Det förelåg ingen signifikant skillnad avseende mikrobiologiskt svar per patient för poolade data, 82 % av tigecyklinbehandlade jämfört med 86 % i komparatorgruppen (95 % CI, - 10,6; 2,4), även om effekten var numeriskt sämre för tigecyklin i studie 305, 79 % vs. 84 % (95 % CI, - 12,0; 3,1). Resultaten för MRSA-isolat var inte konsistenta mellan studierna, med sämre resultat för tigecyklin i studie 300; 67 % vs. 82 %, men antalet fall var begränsat. Förekomst av specifika resistensegenskaper som MRSA, tetracyklinresistens och ESBL (n = 1) påverkade inte den kliniska effekten. Ingen resistensutveckling mot tigecyklin kunde påvisas.

Tabell II. Mikrobiologisk effekt per patogen för båda studierna.

Komplicerade intraabdominella infektioner (cIAI)

Effekten utvärderades i två kontrollerade multicenterstudier (301 och 306), där totalt 1 262 vuxna patienter med cIAI:s inkluderats. Patienterna som stratifierades avseende APACHE II score (= 15 eller > 15) behandlades antingen med tigecyklin (100 mg initial dos iv. följt av 50 mg var tolfte timme) eller imipenem/cilastatin (200–500 mg iv. beroende på vikt och njurfunktion) var sjätte timme, i 5–14 dagar. Den vanligaste diagnosen var komplicerad appendicit (52 % i studie 301 och 41 % i studie 306), följt av komplicerad kolecystit, intraabdominal abscess och tarmperforation. Demografiska data, infektionstyp, sjukdomsetiologi och förekomst av underliggande sjukdomar var jämförbara mellan behandlingsgrupperna i båda studierna. Den primära effektvariabeln var klinisk utläkning i mikrobiologiskt utvärderingsbara patienter samt hos patienter där minst en känslig mikroorganism isolerats vid behandlingens start (m-mITT-populationen). Non-inferiority uppnåddes i båda studierna. Endast 4 % av patienterna hade APACHE II > 15, mycket få var immunsupprimerade, hade kirurgiskt påvisbara abscesser eller samtidig bakteriemi.

Tabell III. Klinisk effekt i den mikrobiologiskt utvärderingsbara populationen. 

Mikrobiologisk respons (cIAI)

I båda studierna var mikrobiologisk respons på patientnivå likvärdig mellan behandlingsgrupperna. I studie 301 eradikerades 80,6 % av patogenerna i tigecyklingruppen mot 82,4% i imipenem/cilastatingruppen. I studie 306 var motsvarande siffror 91,3 % och 89,9 %. Tetracyklinresistens påverkade inte det mikrobiologiska eller kliniska svaret. Hos 13 av 16 patienter med ESBL-positiva gramnegativer (E.coli, Klebsiella pneumoniae och Proteus mirabilis) eradikerades dessa patogener av tigecyklin. Isolat från två patienter i studie 306 utvecklade nedsatt känslighet för tigecyklin.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Tigecyklin är det första preparatet tillhörande gruppen glycylcyklinantibiotikum. Det utövar en till viss del ny unik verkningsmekanism, men är kemiskt ett syntetiskt derivat av minocyklin och kan därför betraktas som ett tredje generationens tetracyklin. Data från in vitro, prekliniska och kliniska studier tyder på att AUC/MIC-ratio är den bästa PK/PD-determinanten för effekt och biverkningar, även om resultaten inte är helt konsistenta. Tigecyklin hämmar proteinsyntesen i bakterier genom bindning till samma struktur som tetracyklinerna på den ribosomala 30S-subenheten och förhindrar därmed förlängningen av peptidkedjan. Substansen interagerar sannolikt även med ytterligare bakteriecellsstrukturer, eftersom den är fullt aktiv mot tetracyklinresistenta bakterier, oberoende av om resistensen orsakats av ribosomal blockad eller av efflux. Tigecyklin utövar främst en bakteriostatisk effekt. Vid fyra gånger den minsta inhibitoriska koncentrationen (MIC) av tigecyklin, observerades två logaritmers reducering i koloniantalet för Enterococcus spp., S. aureus och Escherichia coli.  Tigecyklin har ett mycket brett antibakteriellt spektrum, dels riktat mot flertalet grampositiva bakterier, inkluderande MRSA och VRE, dels en måttlig till god effekt mot många gramnegativa arter inklusive bredspektrum-betalaktamasproducenter (ESBL) och Acinetobacter spp. Många anaerober (t.ex. Bacteroides fragilis), atypiska mykobacterier, Chlamydia, Mycoplasma och Legionella är också känsliga. Dock är Pseudomonas spp. och flertalet Proteeae (Proteus, Providencia och Morganella spp.) resistenta. Tigecyklin är känsligt för vissa kromosomalt kodade icke-specifika effluxpumpar. Minskad känslighet för Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes och Enterobacter cloacae har rapporterats. Ingen målbaserad korsresistens är påvisad mellan tigecyklin och andra antibiotikaklasser.

Tigecyklin administreras intravenöst och distribueras snabbt ut i vävnaderna. Preparatet har en hög distributionsvolym vid steady state (7–9 L/kg), vilket indikerar att tigecyklin koncentreras i vävnaderna. Data om huruvida tigecyklin kan passera blod-hjärnbarriären hos människa eller inte saknas. I kliniska farmakologiska studier, där den terapeutiska dosen 100 mg följt av 50 mg var tolfte timme användes, var serumtigecyklin steady state Cmax 866 ± 233 ng/ml för 30-minutersinfusioner och 634 ± 97 ng/ml för 60-minutersinfusioner. I genomsnitt uppskattas att mindre än 20 % av tigecyklin metaboliseras innan det utsöndras. In vitro-studier indikerar att tigecyklin inte hämmar metabolism förmedlad via någon av de vanligaste isoformerna av cytokrom P450. Substansen har alltså låg potential för interaktioner med andra läkemedel. Tigecyklin uppvisar en polyexponentiell eliminering från serum med en genomsnittlig terminal elimineringshalveringstid på 42 timmar efter upprepad dosering, men stora interindividuella variationer förekommer. Det primära elimineringssättet för tigecyklin är gallutsöndring av oförändrad substans. Cirka 20 % utsöndras oförändrat via njurarna. Vid njursvikt behöver doseringen inte reduceras, inte heller till patienter i hemodialys. Dosreducering rekommenderas hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh class C).

Säkerhet

Säkerhetsdata är baserade på 1 415 patienter, vilka fått minst en dos tigecyklin i kliniska fas III-studier. Data från långtidsbehandling saknas. Tigecyklin var generellt förknippat med gastrointestinala biverkningar av varierande svårighetsgrad som var signifikant vanligare än i jämförelsegruppen. De vanligaste biverkningarna bland tigecyklinbehandlade patienter var illamående (34 % i cSSSI-studier och 24 % i cIAI-studier), kräkningar (20 % respektive 19 %) och diarré (8 % respektive 14 %), vilka oftast bedömdes som behandlingsrelaterade och av mild till måttlig svårighetsgrad. Sekundära infektioner som behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades för 7 % av de tigecyklinbehandlade mot 4,2 % i jämförelsegruppen. Skillnaden var störst i cIAI-studierna, där signifikant fler infektioner noterades i tigecyklingruppen (10 % vs. 6 %). Allvarliga biverkningar förekom totalt hos 13,3 % av patienterna i tigecyklingruppen jämfört med 11,5 % för jämförelsegruppen. Sepsis och septisk chock var signifikant vanligare i tigecyklingruppen (1,5 %) jämfört med komparatorgruppen (0,5 %). Även hyperbilirubinemi (2,7 % vs. 1,2 %), leverbiverkningar (nio mot ett fall) och njursvikt och nefropati (sex vs. fyra fall) förekom också oftare i tigecyklingruppen jämfört med komparatorgruppen. En liten QT-effekt (median + 3 millisekunder) registrerades bland tigecyklinpatienterna. Tre patienter i vardera gruppen fick pankreatit i samband med studierna. Denna biverkning är sedan tidigare associerad med tetracyclinbehandling och kommer att övervakas noggrant i uppföljningsstudier. Efter marknadsintroduktionen har ytterliggare (tre) fall av pankreatit rapporterats som bedömts vara möjligen relaterade till tigecyklinbehandling. Antalet dödsfall var numerärt högre i tigecyklingruppen (35 vs. 22) men skillnaden var inte statistiskt signifikant. Totalt 21 patienter (varav 14 i tigecyklingruppen) avled på grund av försämring av infektionen. Av dessa hade tolv sepsis (åtta tigecyklinbehandlade), fem hade pneumoni och tre hade både pneumoni och sepsis (alla tigecyklinbehandlade). Ett dödsfall i tigecyklingruppen bedömdes som möjligen relaterat till behandlingen på grund av misslyckande att häva grundinfektionen. I samtliga fas III-studier avbröt 5 % av de tigecyklinbehandlade patienterna studien på grund av biverkningar jämfört med 4,2 % i komparatorgruppen.

Trots att förekomsten av gastrointestinala biverkningar var vanligare hos tigecyklinbehandlade patienter var dessa sällan allvarliga eller föranledde behandlingsavbrott, och kan därför betraktas som acceptabla för de relativt få patienter där tigecyklin bedöms vara en lämplig behandling. Det högre antalet sekundära infektioner och sepsis i tigecyklingruppen kan vara en indikator på en sämre effekt mot nosokomiala infektioner och hos svårt sjuka patienter, för vilka kliniska data är begränsade.

Säkerhet och effektivitet för Tygacil vid behandling av svårt sjuka patienter och patienter med kolestas kommer att studeras ytterligare, liksom interaktioner med andra läkemedel. Dessutom skall företaget övervaka resistensutveckling mot tigecyklin.

Referenser

European Public Assessment Report, Scientific discussion (EPAR). www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tygacil/tygacil.htm

Sacchidanand S, Penn RL, Embil JM, et al. Efficacy and safety of tigecycline monotherapy compared with vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and skin structure infections: Results from a phase 3, randomized, double-blind trial.  Int J Infect Dis 2005;9:251-61.

Breedt J, Teras J, Gardovskis J, et al. Safety and efficacy of tigecycline in treatment of skin and skin structure infections: results of a double-blind phase 3 comparison study with vancomycin-aztreonam. Antmicrob Agents Chemother 2005;49:4658-66.

Babinchak T, Ellis-Grosse E, Datrois N, et al. Tigecycline 301 Study Group; Tigecycline 306 Study Group. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl5):S354-67.