Trileptal (oxkarbazepin)

Sammanfattning

Oxkarbazepin är ett antiepileptikum som är strukturellt besläktat med karbamazepin. Den farmakologiska effekten utövas främst genom en aktiv metabolit. Oxkarbazepin har godkänts för behandling av partiella epileptiska anfall, som tilläggsbehandling eller i monoterapi. I jämförande studier mot traditionella antiepileptika som karbamazepin, valproat och fenytoin har oxkarbazepin visat en med dessa jämförbar anfallsreducerande effekt.

De vanligaste biverkningarna är yrsel, somnolens, huvudvärk, illamående, dubbelseende, trötthet och kräkningar. Cirka 70-75% av de patienter som är överkänsliga mot karbamazepin uppvisar inte överkänslighetsreaktioner mot oxkarbazepin. Oxkarbazepin kan ge vätskeretention och hyponatremi.

Läkemedelsverkets värdering

Oxkarbazepin utgör ett alternativ till tidigare godkända läkemedel vid partiell epilepsi. Jämförande studier mot klassiska antiepileptika tyder på att oxkarbazepin har en med dessa jämförbar anfallsreducerande effekt.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Trileptal är oxkarbazepin som är strukturellt besläktad med karbamazepin. Oxkarbazepin är mycket svårlöslig i vatten och har ett pKa-värde på 10,7 och ett logP-värde på 1,31 (fördelning mellan oktanol och fosfatbuffert, pH 7,4). Oxkarbazepin är en akiral molekyl. Beredningsformen är konventionella filmdragerade tabletter.

Indikationer

Partiella anfall med eller utan sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall, i monoterapi eller som tilläggsbehandling hos vuxna och barn från sex års ålder och uppåt.

Klinik

Bakgrund

Oxkarbazepin är ett antiepileptiskt läkemedel som först godkändes i Danmark 1990, och som i Sverige funnits tillgängligt via licensförskrivning. Företaget har utvecklat en ny filmdragerad tablett som nyligen godkänts inom EU via den europeiska ömsesidigt erkännandeproceduren.

Klinisk effekt

Effektdokumentationen baseras huvudsakligen på 10 randomiserade, dubbelblinda och kontrollerade kliniska studier. Fyra av dessa studier (två tilläggsbehandling, två monoterapi) utfördes på drygt 1100 patienter med partiella anfall. I de två add-on studierna var behandlingstiden 24 respektive 14 veckor. I den förstnämnda studien inkluderades vuxna och ungdomar, och i den sistnämnda studien barn och ungdomar i åldrarna 3 till 17 år. I båda studierna sågs i förhållande till placebo en statistiskt signifikant reduktion av anfallsfrekvensen från baslinjen. Andelen responders (det vill säga andelen patienter som uppvisade minst 50% reduktion av anfallsfrekvensen jämfört med baslinjen) var i studien på vuxna och ungdomar 27%, 41% och 50% i de grupper som behandlades med 600, 1200 respektive 2400 mg oxcarbazepin/dag jämfört med 13% för placebogruppen. I studien på barn och ungdomar var andelen responders i den aktiva gruppen 41% jämfört med 22% i placebogruppen. Andelen responders var i båda studierna statistiskt signifikant högre i de aktiva grupperna än i placebogruppen. De två monoterapistudierna vid partiella anfall var placebo-kontrollerade och utfördes dels som en korttidsstudie (10 dagar) på patienter som undergick utredning inför epilepsikirurgi (1), dels en studie på tidigare obehandlade patienter. I båda studierna sågs en statistiskt signifikant gynnsam effekt på den primära effektvariabeln (tid till ett av kriterierna för utträde ur studien, respektive tid till första anfall).

I fyra studier på sammanlagt cirka 900 patienter jämfördes effekten av oxkarbazepin med den för vissa etablerade antiepileptiska läkemedel [valproat (2), fenytoin (3-4), karbamazepin (5)]. I studierna ingick såväl patienter med partiella anfall som patienter med generaliserade tonisk-kloniska anfall. Tre av dessa studier hade likartad design och innefattade en två veckors screeningsfas, en åtta veckors dubbelblind behandlingsfas och en 12 månaders öppen uppföljningsfas. Patienterna titrerades till optimal underhållsdos med en maximal dygnsdos för oxkarbazepin på 2400 mg/dag, för valproat 2400 mg/dag, och för fenytoin 800 mg/dag. Den anfallsreducerande effekten för oxkarbazepin var av samma storleksordning som den för klassiska antiepileptika i dessa studier.

Behandlingseffekten vid partiella anfall är väl dokumenterad för oxkarbazepin, medan effekten vid primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall är betydligt sämre undersökt. Den senare indikationen är inte heller godkänd för oxkarbazepin.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Se produktresumé.

Säkerhetsvärdering

I den primära säkerhetspopulationen från nyare studier utförda enligt GCP ingick totalt 2327 individer som exponerats för oxkarbazepin och 503 som behandlats med placebo. Antalet individer som exponerats för oxkarbazepin mer än ett år uppgick till 840. De vanligaste biverkningarna som bedömdes vara behandlingsrelaterade, och som uppträdde hos mer än 10% av de exponerade, var yrsel, somnolens, huvudvärk, illamående, dubbelseende, trötthet och kräkningar. Allergiska reaktioner med hudutslag rapporterades hos 4,8%. Cirka 70-75% av de patienter som var överkänsliga mot karbamazepin uppvisade inte överkänslighetsreaktioner mot oxkarbazepin. Överkänslighet kan inträffa hos patienter utan tidigare överkänslighet mot karbamazepin. Oxkarbazepin kan ge hyponatremi sannolikt genom att öka njurtubulis känslighet för ADH, vilket leder till vätskeretention. Natriumnivåer i serum understigande 125 mmol/l har observerats hos upp till 2,7% av de behandlade patienterna. Hos patienter med tidigare njuråkommor associerade med låga natriumnivåer, eller hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som ökar natriuresen (till exempel diuretika) liksom NSAID-preparat, bör serumnatriumnivåerna kontrolleras innan behandlingen påbörjas, och under de tre första månaderna av behandlingen eller vid klinisk behov. Alla patienter med hjärtinsufficiens och sekundär hjärtsvikt ska regelbundet genomgå viktkontroll för att fastställa om vätskeretention inträffat.

Litteratur

1. Schachter SC et al. Oxcarbazepine: A double-blind, randomized, placebo-control, monotherapy trial for partial seizures. Neurology 1999;52:732-7.
2. Christie W et al. A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1997;26:451-60.
3. Bill PA et al. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1997;27:195-204.
4. Guerreiro MM et al. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy Res 1997;27:205-13.
5. Dam M et al. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989;3:70-76.