Tobi (tobramycin)

Sammanfattning

TOBI innehåller som aktiv substans tobramycin och är avsedd för nebulisering ned i luftvägarna cyklisk inhalationsbehandling av patienter >6 år med cystisk fibros och kolonisation av Pseudomonas aeruginosa i luftvägarna. I två pivotala parallellgruppsstudier med en duration av 168 dagar behandlades patienter med placebo eller tobramycin under 28 dagar följt av 28 dagar utan behandling varefter cykeln upprepades två gånger. FEV1 och FVC förbättrades med cirka 10% av förväntat värde och bakteriehalten i sputum minskade signifikant. Effekt sågs även i form av en reduktion av andra antibiotika och hospitalisering. Säkerhetsmässigt noterades röstförändringar samt hos enstaka patienter tinnitus som var övergående.

Läkemedelsverkets värdering

TOBI är ett intressant nytillskott till behandlingsarsenalen vid cystisk fibros. Det behövs dock långtidsstudier för att visa om de positiva effekterna är bestående eller om resistensutveckling leder till problem.

Verksam beståndsdel och läkemedelsformel

Tobramycin är en aminoglykosid framställt av Streptomyces tenebrarius. Det verkar huvudsakligen genom att hämma proteinsyntesen, vilket leder till förändring av cellmembranpermeabiliteten, progressiv upplösning av cellväggen och slutligen celldöd. Substansen är baktericid vid koncentrationer som är lika med eller något högre än hämmande koncentrationer.

Tobramycin

Läkemedelsform: Lösning för nebulisator förpackad i endosbehållare (ampull) av LD-polyethylen. Förutom tobramycin innehåller lösningen vatten för injektionsvätskor, natriumklorid samt svavelsyra/natriumhydroxid för justering av pH.

Indikationer

Pseudomonas aeruginosa
Cyklisk långtidsbehandling av kronisk lunginfektion orsakad av Pseudomonas aeruginosa hos patienter från sex år med cystisk fibros (CF).

Dosering

(Hela avsnittet är ett utdrag ur produktresumén)
TOBI skall ges som inhalation och är inte avsedd för parenteral användning.

Dosering

Rekommenderad dos för vuxna och barn är 1 ampull två gånger dagligen i 28 dagar. Dosintervallet bör vara så nära 12 timmar som möjligt och inte kortare än sex timmar. Efter 28 dagars behandling följer 28 behandlingsfria dagar. En behandlingscykel med 28 dagars aktiv behandling och 28 dagars behandlingsfrihet bör upprätthållas.

Dosen anpassas inte efter vikt. Alla patienter skall ges en ampull TOBI (300 mg tobramycin) två gånger dagligen.

Kontrollerade kliniska studier utförda under sex månader med följande doseringar av TOBI har visat att en förbättring av lungfunktionen bibehölls över utgångsvärdet under den behandlingsfria 28 dagars perioden.

• Tabell I. TOBI dosering i kontrollerade kliniska studier.

Säkerhet och effekt har utvärderats i kontrollerade samt i öppna studier under upp till 96 veckor (12 behandlingscykler), men har inte studerats hos patienter yngre än sex år, patienter med antagen forcerad exspiratorisk volym vid 1s, (FEV1) <25% eller >75%, eller patienter koloniserade med Burkholderia cepacia.

Behandlingen bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av cystisk fibros. Behandling med TOBI bör fortgå i behandlingscykler så länge läkaren anser att patienten har klinisk nytta av att inkludera TOBI i sin behandlingsregim. Om en klinisk försämring av lungstatus inträffar, bör tillägg av annan anti-Pseudomonas terapi övervägas. Kliniska studier har visat att även om mikrobiologisk utredning in vitro indikerat resistensutveckling mot TOBI utesluter inte detta nödvändigtvis en klinisk nytta för patienten.

Administreringssätt

Innehållet i en ampull töms i nebulisatorn och ges som inhalation under en period av cirka 15 minuter med hjälp av en PARI LC PLUS handnebulisator med lämplig kompressor, (nebulisatorn är avsedd för flergångsbruk). Rekommenderade kompressorer är sådana som efter anslutning till en PARI LC PLUS nebulisator ger en flödeshastighet på 4-6 L/min och/eller ett mottryck på 110-217 kPa. Tillverkarens instruktioner om användning och skötsel av nebulisatorn och kompressorn skall följas.

TOBI inhaleras under det att patienten sitter eller står upprätt och andas normalt genom nebulisatorns munstycke. Användande av en näsklämma kan underlätta för patienten att andas genom munnen. Patienten bör fortsätta med sin standardregim med andningsgymnastik. Behandling med lämpliga bronkdilaterare bör fortsättas allt efter kliniskt behov. Om patienten får flera olika respiratoriska behandlingar rekommenderas det att ta dessa i följande ordning: bronkdilaterare, andningsgymnastik, andra inhalerade läkemedel och slutligen TOBI.

Klinik

Bakgrund

Cystisk fibros (CF) är en recessicivt nedärvd sjukdom som förekommer hos ungefär 1/2000 barn i Nordeuropa. Patienter med CF drabbas under barnaåren av luftvägsinfektioner orsakade av Staphylococcus aureus och Haemophilus influenze. Med ökande ålder kommer Pseudomonas aeruginosa att alltmer dominera och medför ofta av kroniskt återkommande endobronkiala infektioner och sinuiter. Den kroniska lunginfektionen leder till progressiv obstruktiv sjukdom med nedsatt lungfunktion. Den förorsakar mer än 75% av dödsfallen hos CF-patienterna. Tobramycin är en aminoglyukosid som används sedan många år för behandling av allvarliga gramnegativa bakteriella infektioner.

Den parenterala användningen begränsas av tobramycins njur- och ototoxicitet. Det har nu utvecklats en tobramycinlösning för inhalation med hjälp av nebulistor ned i luftvägarna. Den ger hög lokal koncentration av läkemedlet i det endobronkiala rummet och ger låga systemkoncentrationer av tobramycin med minskad risk för njur- eller ototoxicitet.

Klinisk effekt

Inför det kliniska prövningsprogrammet hade en mindre klinisk korttidsstudie (1) talat för att tobramycininhalation medförde fördelaktiga förändringar av kvantitativa test som FEV1, FVC och minskning av kolonibildande enheter (CFU) av Pseudomonas aeruginosa i sputum.

I den kliniska dokumentationen ingår bland annat en fas II-studie (2), två  pivotala fas III-studier (3) avseende TOBIs effekt och säkerhet samt två uppföljningsstudier avseende säkerheten.

I en fas II-studie (2) visades att en inhalerad dos av 300 mg tobramycin givet via jetnebulisator resulterade i tobramycinkoncentrationer i sputum >128 mikrogram/g (målkoncentration), hos 85% av patienterna. Denna studie utgjorde basen för dosval i de pivotala parallellgruppstudierna där tobramycin i dosen 300 mg x 2 eller placebo gavs under 28 dagar följt av 28 dagar utan inhalationsbehandling. I studierna gavs tre sådana behandlingscykler. Total studietid var således 168 dagar. Primära effektmått var lungfunktionstester och CFU av Pseudomonas aeruginosa.  Sekundära effektmått var bland annat säkerhetsprofil, förändringar i bakteriellt resistensmönster, sjukhusinläggningar och behandling med andra antibiotika. Inklusionskriterier var CF-diagnos, manlig eller kvinnlig patient över sex års ålder med kolinistation med Pseudomonas aeruginosa. Under studietiden, genomgick patienterna regelbundet (var 28 dag) spirometri, mikrobiologisk undersökning av sputum, klinisk bedömning och sjukhistoria.

I den första studien (3) inkluderades 223 patienter med en balanserad könsfördelning med medelålder 20 (6-56) år. Dessa patienter utgjorde intention-to-treat (ITT- populationen som analyserades avseende effekt och säkerhet).
I ITT-analysen ökade FEV1 -% med 12,02% av förväntat (förväntat värde hos motsvarande frisk individ) FEV1 -% i TOBI-gruppen medan den minskade med 0,52% i placebogruppen (p<0,001). Förändringen av FVC-% var 8,72% av förväntat jämfört med -0,89% (p<0,01) i placebogruppen. Förändringen av log10 CFU/g sputum var -0,87 respektive 0,3 (<0,01).

I den andra studien (3) utgjordes ITT-populationen av 297 patienter varav hälften var kvinnor. Medelålder 21 (6-63) år. I denna studie var behandlingseffekten likartad som i den första förändringen av FEV1-% var för TOBI 8,7% och placebo -2,72% (p<0,01) av FVC-% 7,07% respektive -1,55% (p<0,01) och av log10 CFU/g -0,62 respektive 0,37 (p<0,001).

Andelen patienter med Pseudomonas aeruginosa med tobramycin MIC>16 mikrogram/ml var 13,4% vid studiestarten och 23,2% efter sex månaders intermittent TOBI-behandling.

I alla analyserade subgrupper inklusive ålder, kön, sjukdomssvårighetsgrad och samtidig användning av dornas alfa eller antibiotika mot Pseudomonas hade de TOBI-behandlade patienterna kliniskt och statistiskt signifikanta förbättringar av lungfunktionstester och större minskning av CFU Pseudomonas aeruginosa än patienterna som behandlades med placebo.

Vid en sammantagen analys av de två studierna fann man att patienterna som behandlades med TOBI hade 26% (95% CI, 2-43%) mindre sannolikhet att bli inlagda på sjukhus än placebogruppen. De TOBI-behandlade patienterna vårdades i genomsnitt 5,1 dagar, motsvarande antal för de placebobehandlade patienterna var 8,1 dagar. Andelen patienter som sjukhusvårdades åtminstone en gång var 37 respektive 45%.

Patienterna i TOBI-gruppen erhöll iv antibiotika mot Pseudomonas i genomsnitt 9,6 dagar och motsvarande tal för placebobehandlade patienter var 14,1 dagar. Andelen patienter som fick antibiotika var 39 respektive 52%. Riskreduktionen för behandling med tilläggsantibiotika var 36% (17-51%).

Säkerhetsvärdering

I de pivotala studierna och uppföljningsstudierna (4,5) har 258 patienter exponerats i tre cykler för TOBI och 23 i sex cykler. De enda biverkningar som förekom mer frekvent hos de TOBI-behandlade patienterna än hos de placebobehandlade efter 24 veckor var röstförändring, 12,8 respektive 6,5% och tinnitus, 3,1 respektive 0%. Däremot var feber, anorexi, kräkningar och buksmärtor signifikant vanligare hos de placebobehandlade patienterna. Audiologiska tester kunde ej påvisa ototoxicitet. Det framkom inga hållpunkter för nefrotoxicitet i de två parallellgruppsstudierna.

Litteratur

1. Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, Gibson RL, Harwood IR, Kravitz RM et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Jun 17;328(24):1740-6.
2. Eisenberg J, Pepe M, Williams-Warren J, Vasiliev M, Montgomery AB, Smith AL et al. A comparison of peak sputum tobramycin concentration in patients with cystic fibrosis using jet and ultrasonic nebulizer systems. Aerosolized Tobramycin Study Group. Chest. 1997 Apr;111(4):955-62.
3. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery AB, Williams-Warren J et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med. 1999 Jan 7;340(1):23-30.
4. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
5. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.