Temodal är indicerat för behandling av vuxna och barn från tre års ålder med glioblastoma multiforme (GBM) som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling. (Tryckt version: 1999;10(4)).
Sammanfattning
Temodal innehåller temozolomid, som efter spontan konvertering till MTIC utövar cytotoxisk effekt genom alkylering. I en jämförande studie av patienter med recidiv/progress av högmalignt gliom av typen glioblastoma multiforme efter standardbehandling var Temodal signifikant cirka 1-2 månader bättre än jämförelsesubstansen prokarbazin i mediantid till tumörprogress och försämring i neurologisk funktion samt allmäntillstånd. Biverkningsprofilen för Temodal är förhållandevis fördelaktig med gastrointestinal biverkan som dominerande symtom. Dosbegränsande biverkan är dock hematologisk toxicitet.
Läkemedelsverkets värdering
Temodal förefaller kunna ge en liten men kliniskt relevant uppbromsning av sjukdomsprogressen vid recidiv/progress av glioblastoma multiforme. Förhållandevis gynnsam biverkningsprofil och peroral administrering bidrar till att läkemedlet bedöms kunna vara användbart i en patientgrupp för vilken etablerad behandling hittills saknats.
Verksam beståndsdel och beredningsform
Temodal innehåller temozolomid som aktiv substans. Temozolomid är en "prodrug" som övergår till MTIC som utövar sin cytotoxiska effekt genom alkylering. Den aktiva metaboliten är densamma som för det redan registrerade DTIC (dakarbazin). Till skillnad mot dakarbazin, som metaboliseras till aktiv metabolit i levern, sker konverteringen av temozolomid till MTIC spontant.
Temozolomid är akiral och förekommer således ej som stereoisomerer. Den är något löslig i vatten vid neutralt och surt pH (3 mg/ml), men bryts ner i alkalisk miljö. Beredningsformen är konventionella gelatinkapslar i plastburkar om 5 eller 30 kapslar.
Indikation
Temodal är indicerat för behandling av vuxna och barn från tre års ålder med glioblastoma multiforme (GBM) som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.
Dosering
Temodal ges till vuxna såväl som barn i dosen 200 mg/m2 en gång per dag i fem dagar per 28-dagarscykel. Till tidigare cytostatikabehandlade patienter ges 150 mg/m2 i första cykeln med ökning till 200 mg/m2 i kommande cykler vid acceptabel tolerans.
Klinik
Bakgrund
Maligna gliom omfattar huvudsakligen de histologiska subtyperna anaplastiska astrocytom och GBM. Båda subtyperna är höggradigt maligna med kort median överlevnadstid och mycket få långtidsöverlevande patienter. Av de båda subtyperna har GBM sämst prognos med en medianöverlevnad i storleksordningen åtta månader.
Standardbehandling vid maligna gliom är kirurgisk excision av så mycket tumörvävnad som möjligt följt av extern strålbehandling. Begränsade kliniska studier antyder att adjuvant behandling med nitrosureapreparat kan ge en ytterligare liten överlevnadsvinst jämfört med enbart kirurgi och strålbehandling. Vid recidiv/progress efter standardbehandling har hittills inget behandlingsalternativ att betrakta som standard funnits tillgängligt.
Klinisk effekt
Effektdatabasen för Temodal vid recidiv/progress av GBM omfattade totalt 363 vuxna patienter varav 250 behandlades med Temodal; en randomiserad fas II-studie med 225 patienter där Temodal jämfördes med prokarbazin och en icke-jämförande fas II-studie omfattande 138 patienter. Erfarenheten från behandling av barn var mycket begränsad och omfattade 28 patienter i en fas I-studie.
I den jämförande studien (1) randomiserades patienterna mellan Temodal i dosering som ovan och prokarbazin i startdosen 125 (tidigare kemoterapi) eller 150 (ingen tidigare kemoterapi) mg/m2/dag i 28 dagar per 56 dagars behandlingscykel. Primär effektvariabel var progressionsfri överlevnad sex månader efter behandlingsstart. Progress definierades som signifikant tumörvolymsökning vid magnetkameraundersökning (MRI, utfördes varannan månad) och/eller försämring av neurologstatus. Sekundära effektvariabler var överlevnad, objektiv tumörremission samt effekt på livskvalitet (QoL).
Studien rekryterade patienter med supratentoriellt GBM i recidiv/progress efter standardterapi. En hög andel i båda behandlingsarmarna, knappt 70%, hade även behandlats med nitrosureapreparat adjuvant. En liten andel, 20%, reopererades före studiestart. Medelåldern för inkluderade patienter var cirka 50 år och 65% av patienterna var män. Median tid till recidiv/progress från primär diagnos var sju och åtta månader för Temodal respektive prokarbazingruppen. Samtliga patienter utom en hade ett Karnofsky performance status (KPS) på minst 70 vid studieinklusion.
Progressionsfri överlevnad vid sex månader var 21% för Temodalgruppen mot 8% för prokarbazin (p=0,008). Progress baserades vanligast på basen av MRI-fynd. Fördelen med Temodal var tydligast hos patienter utan tidigare adjuvant cytostatikabehandling samt, vid sådan tidigare behandling, hos de med KPS minst 80. Andelen överlevande patienter efter sex månader var 60 respektive 44% (p=0,019) till fördel för Temodal. Median överlevnadstid var inte signifikant skild mellan grupperna, 7,3 mot 5,7 månader. Andelen patienter med objektiv tumörremission var 5% i båda grupperna. QoL mätt med EORTC QLQ-30 med en hjärntumörmodul visade vid sex månader förbättring jämfört med baseline för fem av sju variabler i Temodalgruppen medan samtliga variabler försämrades i prokarbazingruppen. Av metodologiska skäl är QoL-resultaten dock svårtolkade.
Givet svårigheten att entydigt bedöma det kliniska värdet av radiologisk progress utvärderades även behandlingseffekten mätt som tid till neurologisk försämring, tid till KPS <70 och till försämring av KPS med minst 30 enheter. I dessa variabler var Temodal genomgående bättre än prokarbazin; median tid till neurologisk progress var 4,2 mot 3,5 månader (p=0,035), median tid till KPS<70 5,6 mot 3,5 månader (p=0,007) och tid till KPS-försämring 6,7 mot 5,1 månader (p=0,003). Bortfallet av patienter (de med progress endast baserat på MRI) för dessa analyser var cirka 50% vilket försvårar tolkningen. Givet att MRI-progress troligen är en acceptabel surrogatmarkör för klinisk progress är det dock rimligt att dra slutsatsen att fördelen för Temodal relativt prokarbazin omfattar hela studiepopulationen.
I den icke-jämförande studien (2) var studieupplägg och patientpopulation likartade de ovanstående, men endast 29% av patienterna hade fått adjuvant cytostatika. Progressionsfri överlevnad vid sex månader var 19% och median tid till sjukdomsprogress 2,1 månader. Median överlevnad var 5,4 månader och objektiv tumörremission sågs hos 8%.
I en fas I-studie (3) omfattande 28 barn observerades något högre systemexponering för temozolomid vid samma dosering som hos vuxna men i övrigt likartad kinetik och tolerans. Två objektiva tumörremissioner observerades hos såväl tio barn med recidiv av hjärnstamsgliom som hos fem patienter med högmalignt gliom.
Säkerhetsvärdering
I de registreringsgrundande studierna observerades inget dödsfall bedömt orsakat av Temodal. Hos 993 patienter behandlade med Temodal i olika kliniska studier rapporterades biverkningar av WHO grad 3 och 4 hos 33 respektive 12%. Högst frekvenser (upp till 6%) noterades för illamående, kräkningar, huvudvärk och trötthet. Grad 3-4 myelosuppression dominerades av trombocytopeni (7%) följt av neutropeni och anemi (3% vardera). Myelosuppressionen var reversibel och icke kumulativ. Annan allvarlig toxicitet observerad i laboratorieprover var ovanlig.
De vanligast rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna oavsett grad var illamående (42%) och kräkningar (35%). Andra vanligt rapporterade, ej nödvändigtvis behandlingsrelaterade biverkningar, var asteni (21%), förstoppning (15%), huvudvärk (13%), anorexi (11%) och diarré (8%).
Litteratur
1-3. Av tillverkaren inlämnad dokumentation.