Tavanic (levofloxacin)

Sammanfattning

Tavanic (levofloxacin) är den rena S-(-) enantiomeren av det registrerade racematet ofloxacin (Tarivid) med liknande antimikrobiellt spektrum, klinisk effekt och biverkningar. Den kliniska effekten har undersökts vid akut samhällsförvärvad pneumoni, akut exacerbation av kronisk bronkit, komplicerade urinvägsinfektioner, akut pyelonefrit och hud- och mjukdelsinfektioner.

Effekten vid pneumokockbakteriemi var sämre än den för ceftriaxon, vilket verifierar att levofloxacin inte är något optimalt pneumokockantibiotikum och därför bör undvikas vid behandling av akut pneumoni. Biverkningspanoramat liknar det för ofloxacin med huvudvärk, yrsel och mag-tarmstörningar som de dominerande biverkningarna.

Läkemedelsverkets värdering

Levofloxacin tillför inget nytt.

Verksam beståndsdel

Levofloxacin har en begränsad och pH-beroende löslighet i vatten vid rumstemperatur. Substansen fördelar sig lika mellan oktanol och vatten (P = 1,022). Endast en kristallform av levofloxacin bildas i syntesen. Levofloxacin är optiskt aktiv; det är endast S-formen som förekommer i preparatet.

Indikationer

Vid lätta till måttligt svåra infektioner orsakade av levofloxacinkänsliga mikroorganismer enligt följande:

• akut exacerbation av kronisk bronkit
• samhällsförvärvad pneumoni
• komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit
• hud- och mjukdelsinfektioner
  
  

Klinik

Bakgrund

Levofloxacin tillhör gruppen fluorokinoloner och är S-(-)-enantiomeren av ofloxacin. Ofloxacin (Tarivid) ges som en racematisk blandning av S-(-)levofloxacin och R-(+)- enantiomeren. S-(-)-enantiomeren av ofloxacin är mer aktiv in vitro än R-(+)-formen av molekylen, vilket ger cirka två gånger högre aktivitet för levofloxacin jämfört med ofloxacin. Detta kan bero på högre affinitet hos S-(-)-enantiomeren än hos den andra enantiomeren till DNA-DNA-gyraskomplexet hos bakterien.

MIC-värdena för levofloxacin ligger inom samma gränser som de för ofloxacin och ciprofloxacin. MIC för S. pneumoniae är samma som för ciprofloxacin. Levofloxacin är in vitro mest aktivt mot Gramnegativa och atypiska bakterier.

Klinisk effekt

Samhällsförvärvad pneumoni

I en trearmad dubbelblind studie jämfördes levofloxacin 500 mg x 1, 500 mg x 2 och amoxicillin/klavulansyra (Spektramox) 500/125 x 3 i 7-10 dagar vid akut samhällsfövärvad pneumoni hos både öppenvårds- och sjukhusvårdade patienter (6). Den kliniska effekten var likvärdig hos de båda antibiotika (> 80% utläkning). Effekten hos svårare sjuka patienter med t ex bakteriemi kunde ej utvärderas, eftersom få sådana patienter inkluderades i studien. I en annan studie också inkluderande både sjukhusvårdade och öppenvårdspatienter jämfördes effekten av antingen peroralt administrerat eller intravenöst administrerat levofloxacin 500 mg x 1 med ceftriaxon 1-2 g x 1 eller cefuroxim axetil 500 mg x 2 (kunde kombineras med erytromycin v b) (1). Ingen betydelsefull klinisk skillnad i behandlingsresultaten kunde ses. Inte heller i denna studie inkluderades så svårt sjuka patienter att bedömning av effekten hos sådana kunde göras.

I en öppen studie hos högriskpatienter med akut pneumoni jämfördes effekten av levofloxacin 500 mg i.v. x 2 med ceftriaxon 4 g x 1 (6). Inkluderade patienter var > 65 år, patienter med underliggande sjukdomar som kunde förväntas komplicera sjukdomsförloppet. Patienter med nosokomiala infektioner (aspiration, ventilerade etc exkluderades). Några skillnader i det kliniska förloppet mellan de olika behandlingsregimerna kunde inte ses. Dock var effekten på S. pneumoniae sämre för levofloxacin än för ceftriaxon (81% levofloxacinpatienter läkte jämfört med 90% av ceftriaxonpatienterna och 18/23 (78%) av pneumokockerna eradikerades efter levofloxacinbehandling jämfört med 28/32 (88%) med ceftriaxon). Detta underbygger ytterligare att kinolonantibiotika och här levofloxacin inte är optimala pneumokockantibiotika och därför bör undvikas vid behandling av akut pneumoni (speciellt svårare sådana).

Akut exacerbation av kronisk bronkit

I två öppna studier har levofloxacin 500 mg x 1 jämförts med cefaklor 250 mg x 3 och cefuroxim axetil 250 mg x 2 under 7-10 dagar vid akut exacerbation av kronisk bronkit med liknande klinisk effekt (2, 3).

I en dubbelblind trearmad studie jämfördes levofloxacin 250 mg x 1 och 500 mg x 1 med cefuroxim axetil 250 mg x 2 under 7-10 dagar inkluderande både sjukhusvårdade och öppenvårdspatienter (6). Den kliniska behandlingseffekten var likvärdig i de tre grupperna.

Komplicerade urinvägsinfektioner och akut pyelonefrit

I två studier inkluderande patienter med milda till måttligt svåra komplicerade urinvägsinfektioner och akut pyelonefrit jämfördes levofloxacin 250 mg x 1 med ciprofloxacin 500 mg x 2 eller lomefloxacin 400 mg x 1 under tio dagar (6). Bakteriologisk och klinisk utläkning var jämförbar mellan de olika behandlingsgrupperna. Den bästa effekten fick man hos patienter med infektioner orsakade av Gramnegativa bakterier. Få patienter med svårare infektioner var inkluderade i studierna, varför effekten av levofloxacin bland dessa inte har utvärderats.

Hud- och mjukdelsinfektioner

I en öppen kontrollerad och två dubbelblindade kontrollerade studier vid okomplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (impetigo, furunklar, cellulit och småabscesser) jämfördes effekten av levofloxacin 250 mg x 1, 500 mg x 1 med ciprofloxacin 500 x 2 och amoxicillin/klavulansyra 250/125 x 3 (4-6). Någon skillnad i behandlingsresultaten mellan de olika behandlingsregimerna kunde inte ses.

I två öppna jämförande studier vid svårare hud- och mjukdelsinfektioner (infekterade bensår, brännsår, större abscesser och andra djupare mjukdelsinfektioner som krävde kirurgisk intervention), i vilka också patienter med kroniska sår inkluderades, jämfördes effekten av intravenöst administrerat levofloxacin 500 mg x 2 med tikacillin/klavulansyra i.v. 3,1 g följt av antingen peroralt levofloxacin eller amoxicillin/klavulansyra 500/125 x 3 i 7-14 dagar eller imipenem 500 mg x 4 följt av ciprofloxacin 750 mg x 2 (6). Några betydelsefulla skillnader i behandlingsresultat kunde inte ses.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Levofloxacin är den rena S (-)-enantiomeren av det registrerade racematet ofloxacin (Tarivid) och har baktericid effekt. Efter administrering av racematet är det i huvudsak levofloxacin som svarar för den antibakteriella aktiviteten. De farmakokinetiska egenskaperna är jämförbara för levofloxacin och ofloxacin. Genom att endast ge den rena S (-)-enantiomeren, i stället för som tidigare en 1:1-blandning av S (-)- och R (+)-formen, kan man uppnå en fördubbling av koncentrationen av den aktiva komponenten med oförändrad totaldos.

Efter oral administrering absorberas levofloxacin snabbt och nästan fullständigt, med max-koncentrationer i plasma inom en timme. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 100% och påverkas inte av föda. Sammantaget medför detta att plasmaprofilerna efter intravenös och oral administrering inte skiljer sig åt nämnvärt. Levofloxacin elimineras relativt långsamt från plasma med en halveringstid på 6-8 timmar. Merparten av given dos (>85%) utsöndras som oförändrat levofloxacin i urinen, och endast några få procent återfinns i urinen i form av metaboliter. Njurfunktionen är därför av stor betydelse för levofloxacins farmakokinetik, varför dosen bör reduceras hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Som för andra kinoloner minskar absorptionen av levofloxacin signifikant då det ges tillsammans med järnsalter eller antacida som innehåller aluminium eller magnesium på grund av att dessa bildar icke absorberbara komplex. Detsamma gäller kombinationen med sukralfat. Interaktionen kan dock undvikas genom att preparaten intas med minst två timmars mellanrum.

Säkerhetsvärdering

Biverkningsprofilen för levofloxacin är liknande den för ofloxacin och andra fluorokinoloner.

De vanligaste biverkningarna rapporterade under kliniska prövningar var huvudvärk (14 %), yrsel (6%) och gastrointestinala symtom (<5%). Liksom ofloxacin har levofloxacin inte uppvisat några starka fototoxiska reaktioner i experimentella studier och kliniska prövningar. Men, liksom för alla kinoloner, bör patienter som behandlas uppmanas att undvika solbestrålning. Andra biverkningar typiska för fluorokinoloner såsom seninflammationer har också observerats vid användning av levofloxacin. Vid högre doser kan lever- och njurskador uppkomma. Då >80% av levofloxacin utsöndras i oförändrad form via njurarna och mycket lite metaboliseras är interaktionsproblematiken liten för levofloxacin.

Litteratur

1. File TM, Segretti J, Dunbar L, Player R, Kohler R, Williams RR et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral Levofloxacin versus Ceftriaxone and/or Cefuroxime Axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1965-72.
2. Habib MP, Gentry LO, Rodriguez-Gomez G, Morowitz W, Polak E, Rae JK et al. Multicenter, randomized study comparing efficacy and safety or oral levofloxacin and cefaclor in treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Infect Dis Clin Pract 1998;7:101-9.
3. De Abate CA, Russell M, McElvaine P, Faris H, Upchurch J, Fowler CL et al. Safety and efficacy of oral levofloxacin versus cefuroxime axetil in acute bacterial exacerbation or chronic bronchitis. Respir Care 1997;42:206-13.
4. Nicodemo AC, Robledo JA, Jasovich A, Neto W. A multicentre, double-blind, randomised study comparing the efficacy and safety of oral levofloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of uncomplicated skin and skin structure infections. Int J Clin Pract 1998;52:69-74.
5. Nichols RL, Smith JW, Gentry LO, Gezon J, Campbell T, Sokol P et al. Multicenter, randomized comparing levofloxacin and ciprofloxacin for uncomplicated skin and skin structure infections. South Med J 1997;90:1193-1200.
6. Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.