Tarceva (erlotinib)

Sammanfattning

Tarceva, erlotinib är en hämmare av EGF (epidermal growth factor) receptorns tyrosinkinas och binder kompetitivt till den ATP-bindande domänen. Erlotinib har godkänts för behandling av patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som sviktat på minst en tidigare linjes behandling med kemoterapi.

Registreringsgrundande var en stor och välgjord, placebokontrollerad studie i denna patientgrupp. Studien påvisade förlängd överlevnad (median cirka två månader). Studiedata är även förenliga med symtomlindring till en måttlig kostnad i form av biverkningar, främst hudutslag (”rash”) och diarré. Vissa patient- och tumörkarakteristika såsom ”aldrigrökare” och polysomi/amplifiering av EGFR genen (”FISH positiv”) förefaller prediktiva för ett gynnsamt utfall av behandling. 

Läkemedelsverkets värdering

Tarceva utgör ett värdefullt tillskott i den palliativa behandlingen av icke-småcellig lungcancer hos patienter med sjukdomskarakteristika prediktiva för ett gott behandlingssvar.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Tarceva är erlotinib i form a hydrokloridsaltet. Erlotinib, som är akiral och ickehygroskopisk, är måttligt löslig i organiska lösningsmedel, vatten och buffertlösningar.

Erlotinibhydroklorid

Tarceva är formulerad som filmdragerade tabletter för direkt frisättning.

Indikationer

Tarceva är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling.

När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad.

Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt relevanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos patienter med EGFR-negativa tumörer.

Dosering

Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 150 mg intagen minst en timma före eller två timmar efter födointag.

Om dosjustering krävs, minska stegvis med 50 mg i taget. Tarceva finns tillgängligt i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.

Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering.

Klinik

Farmakodynamik och Farmakokinetik

EGFR (epidermal growth factor receptor) tillhör HER/Erb-B-familjen och är ofta överuttryckt vid malignitet. Aktivering via receptorn är kopplad till proliferation, angiogenes och metastasering. Erlotinib binder till den ATP-bindande delen av receptorns tyrosinkinas vilket leder till hämning av den intracellulära signaleringen från den aktiverade receptorn.

Aktiverande mutationer har identifierats i den ATP-bidande domänen av tyrosinkinaset och dessa mutationer kan vara förenade med att cellerna uppvisar en ökad känslighet för erlotinib. Mutationer kopplade till resistens är också beskrivna. Aktiverande mutationer i signalkedjan efter EGFR ses också vid NSCLC, t.ex. k-ras mutationer.  

Erlotinib har en absolut biotillgänglighet på cirka 60 %, en distributionsvolym på cirka 200 liter och elimineras huvudsakligen via metabolism (CYP3A4, CYP1A2). Tid till steady-state är cirka en vecka. Mellanindividsvariationen i exponering är hög, CV 50–80 %.

Erlotinib är substrat för P-glykoprotein, en måttligt stark hämmare av CYP3A4 och CYP2C8 samt en stark hämmare av glukuronidering via UGT1A1.
För information om farmakokinetiska interaktioner, se Produktresumé.

Klinisk effekt

Indikationsgrundande vid registreringen av erlotinib var en multinationell studie (BR21) som inleddes i november 2001 och där databasen låstes för analys april 2004 (1). Sammantaget 731 patienter med tidigare kemoterapibehandlad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) inkluderades och randomiserades 2:1 mellan erlotinib och placebo. Randomiseringen var stratifierad för center, ECOG PS1 (0+1 mot 2+3), bästa tumör respons vid tidigare behandling (CR+PR2 mot SD+PD3), antal tidigare regimer (1 mot 2), behandling med platinumbaserad regim (ja eller nej).

1  Eastern Co-Operative Group Performance Status,
2 Komplett+ Partiell respons,
3 Stabil+ Progressiv sjukdom

Patientkarakteristika avspeglar den ökande förekomsten av adenocarcinom, men medianåldern är lägre än i en oselekterad grupp av patienter med NSCLC. Andelen kvinnor är som förväntad, medan andelen patienter med nedsatt allmäntillstånd är större än i liknande studier.

Tabell II. Överlevnad, tid till symtomatisk progress

*Justerat för stratifieringsfaktorer + EGFR status, ** Frågeformulär EORTC-C30, QLQ-LC13  

Tabell III. Progressionsfri överlevnad

* justerat för stratifieringsfaktorer och EGFR uttryck

Resultat  

Vid tidpunkten för analys av överlevnad hade 587 av inkluderade 731 patienter avlidit och studieresultatet värderas därför som stabilt. 

Data tydande på symtomlindring bör tolkas med viss försiktighet. Studien var placebokontrollerad, men karakteristiska biverkningar i form av rash i en hög andel av patienterna kan partiellt ha avblindat studien.

Sammantaget fyra kompletta och 34 partiella tumörresponser identifierades bland 427 patienter med mätbar sjukdom motsvarande en svarsfrekvens om 9 % (95 % CI 6,4; 12,0 %).

Figur 1. Överlevnad

Figur 2. Progressionsfri överlevnad.

Som framgår av Figur 1och 2 ovan är skillnad i mediantid ett tämligen dåligt mått på behandlingsresultatet då separationen mellan behandlingsarmarna, fr.a. med avseende på PFS, i huvudsak ses efter medianen. Detta är förenligt med heterogenitet i behandlingssvaret vilket ökar intresset för explorativa analyser.

Explorativa analyser 

Ett stort antal faktorer av potentiell betydelse för överlevnadsvinstens storlek undersöktes i univariatanalyser. Kön, histologi (adenocarcinom eller skivepitelcancer), ECOG PS och ålder föreföll inte vara av betydelse, medan t.ex. rökarstatus ter sig betydelsefullt (se Tabell IV). 

Tabell IV. Patient- och tumörkarakteristika av möjlig betydelse för överlevnadsvinst

Ett ökat antal kopior av EGFR-genen var också kopplad till positivt utfall vid behandling med erlotinib, hazard kvot 0,4 (95 % CI 0,2; 0,8) (2).

Den objektiva svarsfrekvensen var högre hos kvinnor (14 %) än hos män (6 %), vid adenocarcinom (14  %) än vid skivepitelcancer (4 %), hos aldrigrökare (25 %) jämfört (tidigare) rökare (4 %), vid EGFR-positiv tumör (12 %) jämfört med EGFR-negativ tumör (3 %). Således förefaller histologi och kön ha betydelse för tumörrespons men inte för effekt på överlevnad.

Dosreduktion på grund av biverkningar vid behandling med cytotoxiska läkemedel brukar vara kopplad till sämre prognos. Detta tycks inte vara fallet i denna studie (Tabell V).

Tabell V. Överlevnad i relation till dosreduktion/uppehåll

Detta kan också illustreras med överlevnad som funktion av svårighetsgraderad ”rash” (Figur 3). Sämst utfall ses för patienter utan rash, bäst för de med grad = 2 och intermediär överlevnad vid rash grad 1. ”P-värdet” skall inte tolkas bokstavligt då jämförelsen av uppenbara skäl inte hänför sig till en jämförelse mellan randomiserade grupper.

Figur 3. Överlevnad som funktion av "rash"

Om patienter med tumörsvar (CR+PR) och de som ej kunde värderas för tumörsvar exkluderas, så var hazard kvoten erlotinib:placebo 0,82, p=0,04 talande för en behandlingsvinst också hos patienter utan objektivt tumörsvar.

Kombinationsbehandling med kemoterapi

Värdet av erlotinib som tillägg till standardkemoterapi vid NSCLC har undersökts i två stora randomiserade studier, TRIBUTE och TALENT. Dessa studier, liksom motsvarande gefitinib studier (INTACT 1 och 2) var negativa. Således finns inga tecken på ökad antitumoral aktivitet när erlotinib (eller gefitinib) gavs som tillägg till kemoterapi i en icke selekterad grupp av patienter med NSCLC.

I publikationen för TRIBUTE-studien (3) redovisas data för aldrigrökare separat. Hos dessa totalt 116 individer sågs en förlängning av medianöverlevanden från tio månader till 23 månader (p=0,01). Detta var associerad med en högre svarsfrekvens, 30 % mot 11 %.

I en separat publikation (4) redovisas utfallet vid muterad och icke-muterad EGFR. Antalet fall med muterad receptor var litet. Vid muterad receptor föreföll svarsfrekvensen vara ökad (8/15) för kombinationsbehandling mot 3/14 vid kemoterapi. Vid icke-muterad receptor var trenden den omvända 18/99 mot 27/99.

I samma publikation jämförs utfallet vid muterad respektive icke muterad KRAS (se farmakodynamik ovan). Vid mutation var responsfrekevensen tillsynes lägre för kombinationsbehandling (2/25) än vid kemoterapi (7/30). Ingen skillnad mellan kemoterapi enbart och kombinationsbehandling sågs vid frånvaro av mutation (27/103 och 27/104, respektive). 

Klinisk säkerhet

Totalt 759 patienter behandlades med erlotinib i en dos av 150 mg dagligen som monoterapi och dessa patienter utgör den primära populationen för värdering av läkemedlets säkerhet. De vanligaste biverkningarna var hudutslag (”rash”) och diarré. Dosreduktion/uppehåll på grund av biverkningar genomfördes hos knappt 20 % av patienterna.

Hudutslag: Mediantiden till rash var cirka en vecka. Rash sågs hos tre av fyra patienter, men svårighetsgraden var grad 3 hos färre än 10 % av patienterna. Prevalensen var stabil över tid.

Gastrointestinala biverkningar: Mediantiden till diarré var cirka tolv dagar och rapporterades hos cirka hälften av patienter medan svårighetsgraden var grad 3 hos 6 % av patienterna. Prevalensen var stabil över tid.

Andningsvägar: Interstitiell lungsjukdom har rapporterats, men i studie BR.21 var incidensen lika (0,8 %) i behandlingsarmarna. Ökad risk föreligger vid utbredd sjukdom, samtidig annan lungsjukdom, tidigare strålbehandling och samtidig kemoterapi.

Infektion: Ingen ökning sågs efter justering för längre överlevnad.
Sammantaget är erlotinib ett tämligen väl tolererat anticancerläkemedel.

Diskussion

Betydelsen av patient och tumörkarakteristika för svar på behandling med hämmare av EGFR-tyrosinkinas har diskuterats livligt alltsedan publiceringen av de två IDEAL-studierna där två doser av gefitinib (Iressa) jämfördes med varandra. Kvinnligt kön, aldrigrökar status, adenocarcinom (bronchoalveolär cancer) och japansk etnicitet föreföll där vara av betydelse för tumörsvar. Senare tillkom observationen att aktiverande mutationer i den ATP-bindande domänen av tyrosinkinaset var starkt kopplad till tidigt tumörsvar. Det föreföll också finnas en koppling mellan dessa mutationer och de patientkarakteristika som tidigare identifierats.

Dessa mutationer är emellertid prediktiva inte bara för tidigt tumörsvar utan även för relativt god prognos för cancersjukdomen och för närvarande, även om data är begränsade, tycks inte dessa mutationer vara av större betydelse för överlevnadsvinsten vid behandling med erlotinib (2). I flertalet fall av mutation ses emellertid också ett ökat antal kopior av EGFR-genen (polysomi och amplifiering). FISH (Fluorescens In-Situ Hybridisering) positivitet för EGFR förefaller vara den tumörfaktor som bäst predicerar ett gott behandlingsutfall. Andelen FISH-positiva i studie BR21 var cirka 40 %.

Aldrigrökarstatus är prediktivt för ett gott behandlingssvar. Rökning minskar sannolikheten för att amplifiering och aktiverande mutationer av EGFR-tyrosinkinas påvisas i tumörvävnad. Omvänt är k-ras mutationer kopplade till rökning och aktiverande mutationer av KRAS tycks kunna vara associerat med en lägre tumörrespons vid behandling med erlotinib (5). Mot bakgrund av att KRAS ingår i en signalväg efter EGFR, är observationen mekanistiskt intressant, men bör konfirmeras. Dessutom leder rökning till induktion av CYP1A2, en metaboliseringsväg för erlotinib. Populationskinetiska data visar att exponeringen för erlotinib är halverad hos rökare. Vid erlotinibbehandling kan därför samtidig rökning leda till minskad exponering och bidra till sänkt aktivitet.

Jämförelser baserade på händelser efter inledd behandling är alltid svårtolkade, t.ex. överlevnad vid tumörsvar jämfört med överlevnad vid frånvaro av svar. Det är ändå av klart intresse att notera sambandet mellan behov av dosreduktion och bättre överlevnad, fr.a. som detta är ett icke förväntat utfall. EGFR har visats vara polymorft reglerad och ökat receptorutryck i hud (och tumör) kan vara en bidragande faktor. Med tanke på den stora mellanindividsvariationen i exponering kan också låg exponering för erlotinib hos vissa individer vara kopplad till såväl frånvaro av rash som låg antitumoral aktivitet.

Ett liknande, men inte lika starkt samband har påvisats för gefitinib. Totalt sett förefaller dosintensiteten för gefitinib mätt som biverkningar i form av t.ex. rash vara lägre än för erlotinib. Om detta kan vara en bidragande förklaring till att överlevnadsvinst inte kunde påvisas i den placebokontrollerade gefitinibstudie (”ISEL”) som närmast motsvarar BR21 är oklart då också andra skillnader föreligger mellan studierna.

Då det förefaller finnas ett samband mellan nedsatt allmäntillstånd och frånvaro av rash bör data tolkas med försiktighet. Rash i placebogruppen är också kopplat till bättre överlevnad. Studiedata som belyser frågeställningen om ökad dos hos patienter utan rash leder till bättre behandlingsresultat saknas.

Risk-nyttabedömning

Andra och tredje linjens behandling vid avancerad icke-småcellig lungcancer ges i palliativt syfte. Behandling med erlotinib är ur biverkningssynpunkt relativt väl fördragbar och för de patienter där dosen reducerades på grund av biverkningar (främst rash och diarré) var prognosen bättre med avseende på överlevnad. Tid till progress av lungsymtom förefaller förlängd och överlevnadsvinsten i hela gruppen av behandlade patienter var median cirka två månader.
Framförallt om behandling med erlotinib ges till patienter med ökad sannolikhet för behandlingssvar är risk-nyttaförhållandet fördelaktigt.  

Litteratur

1. Shepherd et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123–32.
2. Tsao M-S et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005;353:133–44.
3. Herbst et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23;5892–9.
4. Eberhard DA, et al. Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor and in KRAS Are Predictive and Prognostic Indicators in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Treated With Chemotherapy Alone and in Combination With Erlotinib. J Clin Oncol 2005;23;5900–9.
5. Pao W, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinoma to gefitinib or erlotinib PLoS Med. 2005
Reck M et al. Sub-analyses of responders of a phase III trial of erlotinib (Tarceva™) combined with gemcitabine and cisplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Abstract 640, ESMO Vienna, Austria, November 2004.
Shepherd FA, Tsao M-S. Unraveling the mystery of prognostic and predictive factors in epidermal growth factor receptor therapy. J Clin Oncol 2006;24:1219.
Ettinger D et al. Clinical implications of EGFR expression in the development and progression of solid tumors: Focus on NSCLC The Oncologist 2006;11:358.