Tamiflu (oseltamivir)

Sammanfattning

Oseltamivir är ett oralt läkemedel för behandling och profylax av influensa A och B hos vuxna och behandling av barn från 1 års ålder. Oseltamivir är en selektiv hämmare av enzymet neuraminidas hos influensa A- och B-virus som förhindrar frigörelsen av nybildade viruspartiklar från infekterade celler och virus vidare spridning i luftvägssekret. Terapin måste för att ha effekt påbörjas så snart som möjligt och senast inom 48 timmar efter symtomdebut respektive efter influensaexponering. Kliniska behandlingsstudier hos tidigare friska individer visade att sjukdomsdurationen förkortades med cirka en dag i den influensapositiva populationen och med 0,7 dagar i ITT-populationen. I studier av de medicinska riskgrupperna (äldre personer >65 år och patienter med hjärt- och lungsjukdomar) kunde inga signifikanta effekter uppmätas i mediantiden till symtomlindring medan feberdurationen förkortades med 1 dag. Begränsade data tyder på att oselatamivir har sämre behandlingseffekt på influensa B jämfört med influensa A. Oseltamivir givet som postexpositionsprofylax i familjehushåll och som säsongsprofylax i samhället resulterade i en skyddseffekt på mellan 70 till 90%. I de kliniska studierna sågs influensa A isolat med nedsatt neuraminidaskänslighet mot oseltamivir hos 0,34% av vuxna och 4,5% av barn. Säkerhetsmässigt har gastrointestinala biverkningar, främst som illamående och kräkningar, identifierats. Erfarenheten av medlet är ännu begränsad varför förekomsten av allvarliga biverkningar och resistenssituationen måste hållas under noggrann övervakning. För patienter med riktigt allvarliga underliggande sjukdomar och immunsupprimerade patienter saknas ännu dokumentation.

Läkemedelsverkets värdering

Oseltamivir är det andra läkemedlet i klassen neuraminidashämmare som godkänts för behandling av influensa A och B hos vuxna. Tamiflu är även godkänt för behandling av barn samt för profylax till vuxna. En fördel är att medlet kan ges oralt. Den begränsade behandlingseffekten på en dags förkortning av sjukdomen förefaller väsentligen likvärdig med zanamivir. Terapivinsten hos de medicinska riskgrupperna är svårbedömd. Tamiflu är generellt sett inget alternativ till vaccination Som profylax kan oseltamivir i de medicinska riskgrupperna däremot utgöra ett komplement till vaccination i vissa specifika högrisksituationer.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är oseltamivir (fri bas), som föreligger som fosfatsalt i produkterna. Saltet är mycket lättlösligt i vatten och vattenlösningar oberoende av pH (> 500 mg/ml). Saltet är något lösligt i etanol, men praktiskt taget olösligt i icke-polära organiska lösningsmedel.

Indikationer

Behandling av influensa hos vuxna och barn >1 år som uppvisar typiska influensasymtom då influensa cirkulerar i samhället. Effekt har vistats då behandlingen inletts inom två dagar efter att symtomen uppträtt. Indikationen baseras på kliniska studier av naturligt förekommande influensa där den dominerande infektionen var influensa A.

Profylax av influensa

Postexpositionsprofylax till vuxna och ungdomar >13 år efter kontakt med ett kliniskt diagnostiserat influensafall, då influensa virus cirkulerar i samhället.
Säsongsprofylax till vuxna och ungdomar >13 år kan övervägas i exceptionella situationer (t.ex. vid dålig överensstämmelse mellan cirkulerande virus och vaccinstammarna eller vid en pandemi).

Tamiflu är ej en ersättning för influensavaccination

Användningen av antivirala medel för behandling och prevention av influensa bör baseras på officiella rekommendationer med hänsyn tagen till variabiliteten av epidemiologin och sjukdomens påverkan i olika geografiska områden och patientpopulationer.

Dosering

Behandling av influensa

Behandlingen skall starta så snart som möjligt inom de första två dygnen efter symptomdebut.

Vuxna och ungdomar från 13 års ålder: 75 mg x 2 i 5 dagar

Barn 1 till 12 års ålder: oral suspension doserat efter kroppsvikt, se tabell
Kroppsvikt Rekommenderad dos under 5 dagar

Profylax av influensa

Postexpositionsprofylax till vuxna/ungdomar >13 år: 75 mg x 1 i minst 7 dagar.
Säsongsprofylax till vuxna/ungdomar >13 år: 75 mg x 1 upp till 6 veckor.
Vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance: >10 ml/min - <30 ml/min) krävs dosreducering, vid både behandling (75 mg 1 gång dagligen) och profylax (75 mg varannan dag). Tamiflu rekommenderas ej till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (<10 ml/min) eller till dialyspatienter. Vid nedsatt leverfunktion och till äldre personer (förutom vid tecken på nedsatt njurfunktion) krävs ingen dosjustering.

Klinik

Bakgrund

Influensavirus är en viktig humanpatogen, som på grund av successiva och smärre förändringar i sina ytantigener varje år orsakar epidemier av varierande omfattning. Med längre intervall och i samband med en omfattande förändring av influensa A-virus uppkommer pandemier med global utbredning. Influensaepidemierna karakteriseras av en ökad dödlighet som framför allt drabbar individer över 65 år och de med underliggande sjukdomar. Den viktigaste åtgärden för att minska skadeverkningarna av influensa är profylaktisk vaccination av de medicinska riskgrupperna (se Socialstyrelsens rekommendationer om influensavaccination (SOSFS 1997:21)). Antiviral terapi ska endast ses som ett komplement till influensavaccination.

Två klasser av antivirala läkemedel mot influensa med olika verkningsmekanismer finns tillgängliga, M2-blockerae och neuraminidashämmare. Amantadin (Symmetrel, Virofral) har effekt tidigt i virus replikationscykel och blockerar en jonkanalfunktion hos virusproteinet M2. Detta protein finns bara hos influensa A virus. På grund av att medlet saknar effekt mot influensa B, ofta är associerat med centralnervösa biverkningar och att resistens snabbt utvecklas, har det endast kommit till mycket begränsad användning. Medlet har avregistrerats i Sverige, men kan fås som ex tempore beredning eller på licens.

Neuraminidashämmare fungerar som sialinsyreanaloger och har effekt både mot influensa A och B. Dessa medel inhiberar selektivt virusenzymet neuraminidas, ett ytprotein, som har betydelse sent i den virala replikationscykeln. Vid blockering av enzymet förhindras avspjälkningen av sialinsyran från virusytan och cellmembranet varför de nybildade viruspartiklarna klibbar ihop till stora aggregat och fastnar på den infekterade cellens yta utan möjlighet till vidare spridning. År 1999 godkändes den första neuraminidashämmaren, zanamivir (Relenza), som administreras via oral inhalation.

Oseltamivirfosfat är en etylester och en prodrog till den aktiva metaboliten oseltamivirkarboxylat med en oral biotillgänglighet på cirka 80%. Medlet kan därigenom ges oralt och finns tillgängligt som kapslar och i suspension. Oseltamivir är en potent hämmare av influensa A neuraminidas med IC50 värden för kliniska isolat på 0,1- 1,3 nM. Motsvarande värden för influensa B isolat är 2,6 nM, medan högre värden, med en median på 8,5 nM, har rapporterats i publicerade studier. In vitro har oseltamivir visat sig vara aktivt mot alla nio subtyper av influensa A, inklusive "fågelinfluensan" H5N1. Antiviral aktivitet mot influensa A och B har också dokumenterats i djurmodeller och i experimentella provokationsstudier hos friska volontärer (1-4).

Resistens mot oseltamivir kan utvecklas in vitro, men den kliniska betydelsen av dessa resistenta genotyper har ej fastslagits. Inga naturligt resistenta isolat har identifierats. I de kliniska studierna observerades influensa A isolat med nedsatt neuraminidaskänslighet mot oseltamivir hos 0,34% av vuxna och 4,5% av barn. Patienter med resistenta influensa A varianter uppvisade ingen atypisk symtombild eller förlängd virusutsöndring. Inga resistenta influensa B-stammar har hittills påvisats. Kliniska data avseende resistensutveckling mot oseltamivir är dock begränsade. Ett internationellt övervakningsnätverk finns i funktion för att noga följa upp eventuell resistensproblematik. Med nuvarande kunskaper bedöms incidensen av resistens mot oseltamivir vara låg.

Klinisk effekt

Oseltamivirs kliniska effekt vid behandling av influensa A och B har utvärderats i behandlingsstudier av barn och vuxna och i profylaxstudier av vuxna. Totalt inkluderades 11 675 patienter i det kliniska programmet varav
7 642 fick oseltamivir och 4 033 fick placebo. Alla effektstudier var randomiserade, placebokontrollerade och dubbel-blinda. Fyra studier evaluerade effekt och säkerhet av oseltamivir för influensabehandling av vuxna patienter; två studier hos tidigare friska individer 18-65 år, en hos äldre personer >65 år och en hos riskpatienter med underliggande hjärt- och/eller lungsjukdom. Tidigare friska barn 1-13 år och barn med astma utvärderades i två separata studier. Tre provokationsstudier på friska volontärer evaluerade behandlingseffekt och dosrespons av oseltamivir på experimentell influensa A och B infektion (3,4).

Effekten av oseltamivir för prevention av influensasjukdom studerades i tre randomiserade placebokontrollerade dubbelblinda studier; en evaluerade post-expositionsprofylax i familjehushåll och två studier utvärderade säsongsprofylax efter exposition i samhället. Två provokationsstudier utfördes också på friska volontärer som utvärderade profylaxeffekt och dosrespons av oseltamivir på experimentell influensa A och B infektion.

Rekrytering till studierna initierades när influensa började cirkulera i samhället. För inkludering i studierna användes en standardiserad definition av influensaliknande sjukdom baserad på följande kliniska kriterier: 1) feber >37,8°C (eller >37,5°C hos äldre patienter), 2) minst ett respiratoriskt symtom (hosta, nästäppa eller halsont) och 3) minst ett allmänsymtom (trötthet, frysningar/svettningar, muskelvärk eller huvudvärk). Falldefinitionen hos barn var: 1) feber > 37,8°C och 2) antingen hosta eller snuva. Den första dosen av studieläkemedlet gavs inom 36-48 timmar efter symtomdebut. Patienterna graderade varje symptom på en fyragradig skala två gånger dagligen och bokförde alla kliniska data på ett dagbokskort. Primär effektvariabel utgjordes av mediantiden till försvinnande av alla sju symtomen: feberkänsla, myalgi, huvudvärk, halsont, hosta, allmän sjukdomskänsla, nästäppa eller rinnande näsa, kvarstående under de följande 24 timmarna. Sekundära effektmått innefattade (reduktion av symtompoäng ("allvarlighetsgraden") och duration av virusutsöndring. Ett flertal tertiära mått evaluerades också.

I profylaxstudierna användes samma definition av influensaliknande sjukdom som i behandlingsstudierna frånsett att kravet på feber var lägre (>37,2°C istället för >37,8°C). Den primära effektparametern var incidensen av laboratorieverifierad klinisk influensa. Barn yngre än 13 år har ej studerats för profylaxindikationen.
Två populationer definierades för effektanalysen, Intention-To-Treat (ITT) och den influensapositiva populationen, varav den senare utgjorde den primära populationen. Influensadiagnosen verifierades med positiv virusodling eller serologiskt med fyrfaldig stegring av antikroppstiter.

Behandling av influensa

Behandling av influensa hos tidigare friska vuxna och ungdomar äldre än 13 år
Två randomiserade placebokontrollerade studier (WV15670 och WV15671) utvärderade oseltamivir i två doser, 75 mgx2 och 150 mgx2, givet under fem dagar för behandling av influensa hos tidigare friska vuxna (n= 1355 patienter) (5,6). I den primära effektvariabeln hos den influensapositiva populationen reducerade oseltamivir 75 mgx2 jämfört med placebo signifikant mediantiden till symtomlindring med 1,2 dagar (29,1 timmar (95%KI 4,9-55,5); p=0,017) i den ena studien och med 1,3 dagar (31,8 timmar (95%KI 16,5-50,79) i den andra (se tabell). I ITT-populationen reducerades sjukdomsdurationen endast med 9 timmar i den första studien och med 21 timmar i den andra studien.

Tabell: Behandlingseffekt av oseltamivir 75 mgx2 hos influensapositiva vuxna och ungdomar

I de enskilda studierna kunde ingen signifikant effekt på incidensen av sekundära komplikationer påvisas i oseltamivirgruppen jämfört med placebo. Den högre dosen 150 mgx2 visades ur effektsynpunkt inte erbjuda några påtagliga fördelar utöver den rekommenderade dosen 75 mgx2.

I en poolad analys av alla influensapositiva vuxna och ungdomar (n=2413) som ingick i behandlingsstudierna reducerades mediandurationen av influensasjukdomen med cirka 1 dag från 5,2 dagar (95%KI 4,9-5,5 dagar) i placebogruppen till 4,2 dagar (95%KI 4,0-4,4 dagar) (p<0,0001) i oseltamivirgruppen. Motsvarande effekt i ITT-populationen var lägre, 0,7 dagar, men fortfarande signifikant. Virusmängden visades signifikant reduceras av oseltamivir och durationen av utsöndringen förkortades något. Andelen patienter med komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) reducerades i den influensapositiva populationen från 13% i placebogruppen till 9% i oseltamivirgruppen (p=0,0012). I ITT-populationen var motsvarande siffror 12% respektive 9% (p=0,005).

Behandling av influensa hos barn

Två randomiserade behandlingsstudier utfördes på barn med influensaliknande sjukdom, varav den ena studien (WV15758) inkluderade tidigare friska barn i åldrarna 1-12 år (medelålder 5,3 år) (7). Av totalt 698 barn konfirmerades influensa hos 65%, varav 67% som influensa A och 33% som influensa B. Den primära effektvariabeln definierad som återgång till normal hälsa/aktivitet och avklingande av feber, hosta och snuva, reducerades med cirka 35,8 timmar (1,5 dagar; 95%KI 0,6-2,2 dagar, p<0,0001) i den influensapositiva oseltamivirgruppen. I ITT-populationen var skillnaden mot placebogruppen mindre (21 timmar; 95%KI 7,0-37,7 timmar) men fortfarande statistiskt signifikant (p=0,0002). Hos barn med influensa A var nyttan med oseltamivir störst (34% förkortning) jämfört med influensa B (8,5% förkortning). Virustitrarna sjönk snabbare i oseltamivirgruppen men durationen av virusutsöndringen var inte signifikant skild från placebo.

Incidensen av akut mediaotit reducerades från 26,5% i placebogruppen till 16% hos oseltamivirgruppen (p=0,013). Totalt 40 (6%) barn avbröt behandlingen, varav 10 på grund av misstänkta biverkningar (oseltamivir 6, placebo 4).

Den andra studien (WV15759/WV15871) innefattade 335 barn 6-12 år gamla med astma. Av patienterna var 54% influensapositiva (58% influensa A och 42% influensa B). Cirka 14% hade vaccinerats mot influensa. Oseltamivir hade ingen statistiskt signifikant effekt på den primära effektvariabeln, som förkortades endast med 10,3 timmar jämfört med placebo. På sista behandlingsdagen, dag 6, hade median FEV1 ökat med 10,8% i oseltamivirgruppen jämfört med 4,7% vid placebo (p=0,0143). Sex barn, varav två behandlade med oseltamivir, avbröt terapin pga misstänkta biverkningar.

Medicinska riskgrupper

Behandling av influensa hos äldre patienter >65 år

Tre identiska studier (WV15819/WV15876/WV15978) undersökte effekt och säkerhet av oseltamivir för behandling av influensa hos patienter över 65 år. Totalt inkluderades 741 individer med en medelålder av 73 år. Av patienterna hade 43% influensavaccinerats och 8% hade kroniskt obstruktiva luftvägsbesvär. Totalt var 64% influensapositiva. Den primära effektvariabeln visade att sjukdomen förkortades icke-signifikant med 24,9 timmar i oseltamivirgruppen i jämförelse med placebo.Tid till afebrilitet minskade dock signifikant med 22,6 timmar (p=0,0006).

Hos de äldre som var influensapositiva minskade oseltamivir signifikant incidensen av antibiotikabehandlade komplikationer i nedre luftvägarna (framför allt bronkit) från 19% i placebogruppen till 12% i oseltamivirgruppen (95% KI 1,6-14,0%; p=0,016). Åtta placebo- och tre oseltamivirpatienter hospitaliserades under studien.
Behandling av influensa hos patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom
I två studier (WV15812/15872) evaluerades effekt och säkerhet av oseltamivir hos patienter >13 år med kroniska hjärt- och/eller lungsjukdomar (n=404). I den influensapositiva populationen (62%) förkortades sjukdomsdurationen endast med 9,5 timmar (ns) i oseltamivirgruppen. I en explorativ analys av durationen av febril sjukdom (feber, frysningar och myalgi) uppvisades en signifikant effekt i behandlingsgruppen vs placebo (medianduration 40,8 vs 57,9 (p=0,0005)). Oseltamivir förkortade virusutsöndringen från 63,5 till 23,1 timmar (p=0,004).

Antibiotikabehandlade komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) rapporterades hos 14% av patienter behandlade med oseltamivir och 17% av placebopatienter (ns).

Influensa B

Poolad effektanalys av influensa B patienter

På grund av ett begränsat antal fall med influensa B (1-33% av patienterna i de individuella studierna och 15% av den influensapositiva populationen) utvärderades effekten av oseltamivir i en poolad analys av alla kliniska studier. Totalt fanns 117 fall med influensa B i behandlingsgruppen och 178 fall i placebogruppen. I oseltamivirgruppen förkortades sjukdomsdurationen med endast 15,8 timmar (0,7 dagar (95% KI 0,1-1,6 dagar) hos influensa B infekterade jämfört med 23,8 timmar hos influensa A infekterade. En signifikant förkortning av alla symptom (feber, hosta och snuva) med en dag (95% KI 0,4-1,7 dagar) noterades dock i influensa B gruppen.

Profylax av influensa

Postexpositionsprofylax i familjehushåll

Postexpositionsprofylax studerades i en randomiserad familjestudie (WV15799) och inkluderade 962 kontakter (498 oseltamivir, 464 placebo) till fall med influensaliknande sjukdom (8). Familjerna randomiserades innan influensasäsongen och först efter att epidemin startat ombads de ta kontakt med kliniken inom 48 timmar när fall av influensaliknande sjukdom inträffade i familjen. Indexfallet behandlades symtomatiskt, medan kontakterna fick oseltamivir 75 mg x 1 eller placebo x 1 under 7 dagar. Patienterna följdes upp under 21 dagar. Totalt bekräftades influensa hos 163 (av 377) indexfall och i 84 av dessa fall fick kontakterna oseltamivir och i 79 placebo. Åldern hos kontakterna varierade mellan 12-85 år (medelålder 33 år) och 12,6% hade vaccinerats inför säsongen.

Oseltamivir reducerade incidensen av klinisk influensasjukdom hos kontakterna från 12% i placebogruppen till 1% i oseltamivirgruppen (92% reduktion (95% KI 72-98); p<0,0001) i familjer med ett influensapositivt indexfall. Arton i placebogruppen mot ingen i oseltamivirgruppen hade klinisk influensa A (skyddseffekt 100%) medan influensa B bekräftades hos 13 respektive 3 (skyddseffekt 67,5%). I hela populationen oavsett infektionsstatus hos indexfallet (ITT) inträffade 7% influensafall i placebogruppen mot 1% i oseltamivirgruppen, (skyddseffekt 89% (95% KI, 72-96). I ITT-populationen uppmättes skyddseffekten mot influensa B till 78%. NNT (Number Needed to Treat) av kontakterna till influensafall var 10 (95% KI 9-12) i den influensapositiva populationen och 16 (95% KI 15-19) i ITT-populationen, d.v.s för att förhindra ett influensafall behövde man behandla 10 respektive 16 individer.

Säsongsprofylax hos tidigare friska individer 18-65 år

Två separata randomiserade profylaxstudier (WV15673D och WV15697D) med en identisk design utvärderades i en förplanerad poolad analys (9). Tidigare friska ovaccinerade individer 18-65 år gamla identifierades innan säsongen och vid start av en influensaepidemi i samhället randomiserades de till 3 grupper: oseltamivir 75 mg x 1 (n=520), 75 mg x 2 (n=521) eller placebo x 2 (n=521) i 6 veckor. I ITT-populationen (n=1559) var andelen laboratoriekonfirmerad klinisk influensa 1,2% i gruppen 75 mg x 1, 1,3% i gruppen 75 mg x 2 och 4,8% i placebogruppen. Incidensen av klinisk influensasjukdom i gruppen som fick oseltamivir reducerades med 76% (95% KI 42-90; p=0,0006) jämfört med de som fick placebo. NNT var 28 (95% KI 24-50).

Säsongsprofylax hos äldre patienter >65år

En randomiserad, dubbel-blind och placebokontrollerad profylaxstudie (WV15825), utfördes hos äldre boende på vårdhem och omfattade 548 patienter i åldrarna 64-96 år (medelålder 81 år) (10). Av patienterna hade 80% vaccinerats mot influensa och 14% hade kroniskt obstruktiva luftvägsbesvär. När influensa började cirkulera i samhället randomiserades patienterna till oseltamivir 75 mg x 1 (n=276) eller placebo x 1 (n=272) under 6 veckor. Incidensen av laboratorieverifierad klinisk influensasjukdom reducerades från 4,4% i placebogruppen till 0,4% i oseltamivirgruppen (92% reduktion (95% KI 37-99); p=0,0015). NNT var 25 (95% KI 23-62). I subgruppen av patienter som hade vaccinerats minskade incidensen av influensa med 91%. Incidensen av antibiotikakrävande luftvägsinfektioner reducerades i oseltamivirgruppen jämfört med placebo (0,4% vs 2,6%, p=0,037).

Farmakokinetik

Oseltamivirfosfat absorberas snabbt efter oral administrering och omvandlas i stor utsträckning av esteraser i framför allt levern till den aktiva metaboliten oseltamivirkarboxylat. Absorptionen påverkas inte av samtidigt födointag. Minst 75% av given dos återfinns i cirkulationen som aktiv metabolit.

Oseltamivirkarboxylat metaboliseras inte vidare utan elimineras fullständigt i urinen, både genom filtration (40%) och aktiv tubulär sekretion (60%). På grund av njurarnas avgörande betydelse för eliminationen av den aktiva metaboliten krävs särskilda rekommendationer vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion, se Dosering. Barn uppvisar en snabbare elminination av både prodrug och dess aktiva metabolit jämfört med vuxna. Därför krävs en högre dos per kg till barn för att ge en exponering av oseltamivirkarboxylat som är jämförbar med den som erhålls i vuxna, se Dosering.

Interaktioner

Risken för kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner med oseltamivir är låg. Försiktighet bör främst iakttas då oseltamivir ges tillsammans med andra läkemedel som utsöndras via anjonisk tubulär sekretion och som har ett snävt terapeutiskt fönster (t.ex. klorpropamide, metotrexat, fenylbutason).

Säkerhetsvärdering

Behandling

Vuxna: Sammanlagt 2107 patienter deltog i fas III-studierna, varav 1057 behandlades med oseltamivir. De vanligaste förekommande biverkningarna i oseltamivirgruppen var illamående (7,9%), kräkningar (8,0%) och buksmärta (2,2%) jämfört med motsvarande i placebogruppen (5,7%, 3,0% respektive 2,0%). Huvudvärk var ovanligt i båda grupperna (1,6%). Biverkningarna var i regel lindriga/måttliga, inträffade vanligen en gång, och gick över inom 1-2 dagar trots forsatt behandling. Säkerhetsprofilen var likartad i riskgrupperna som i den friska vuxna populationen. Få allvarliga biverkningar rapporterades och ingen skillnad förelåg mellan oseltamivir- och placebogruppen.

Barn: Totalt 1032 barn i åldern 1-12 år (varav 334 med astma, i åldern 6-12 år) deltog i de placebokontrollerade fas III-studierna. Totalt 515 barn fick oseltamivir och 517 fick placebo. Biverkningsprofilen var likartad hos barn med astma jämfört med i övrigt friska barn. Den vanligaste medicinska oönskade händelsen var kräkningar som rapporterades hos 15% av barnen som fick oseltamivir jämfört med 9,3% av de som fick placebo. Övriga biverkningar som var vanligare hos oseltamivirbehandlade patienter var buksmärta (4,7% vs 3,9%) , näsblödning (3,1% vs 2,5%), öronsjukdom (1,7% vs 1,2%) och konjunktivit (1,0% vs 0,4%). Otitis media var mer frekvent i placebogruppen 11,2% jämfört med 8,7%.

Profylax

I profylaxstudierna fick 1480 patienter oseltamivir och 1434 placebo i upp till sex veckor. Biverkningsprofilen skilde sig från den som observerats i behandlingsstudierna i och med att kräkningar rapporterades i lägre frekvens medan illamående var lika vanligt. De biverkningar som var mer frekventa i oseltamivirgruppen jämfört med placebo var kräkningar (2,1% vs 1,0%), illamående (7,0% vs 3,9%), huvudvärk (20,1% vs 17,5%) och diarré (3,2% vs 2,6%). Biverkningarna varierade ej med åldern.

Post-marketing säkerhetsövervakning

Biverkningar som rapporterats inkluderar hudutslag och mycket sällsynta rapporter av hepatit och förhöjda leverprover hos patienter med influensaliknande sjukdom.

Graviditet och amning

Säkerheten av Tamiflu vid användning under graviditet är inte fastställd. Djurstudier har inte visat på några skadliga effekter på fertilitet eller fosterutveckling. Tills ytterligare data föreligger bör förskrivning till gravida ske endast om potentiell fördel för modern överväger potentiell risk för fostret.

Studier har visat på utsöndring av oseltamivir och oseltamivirkarboxylat i mjölk från digivande råttor. Det är okänt om oseltamivir eller oseltamivirkarboxylat utsöndras i bröstmjölk i människa. Oseltamivir bör användas under amning endast om den potentiella nyttan för modern överväger potentiell risk för det ammande barnet.

Litteratur

1. Mendel DB, Tai CY, Excarpe PA, et al. Oral administration of a prodrug of the influenza virus neuramindidase inhibitor GS 4071 protects mice and ferrets against influenza infection. Antimicrob Agents Chemother 1998 Mar; 40:640-6
2. Sidwell RW, Huffman JH, Barnard DL, et al. Inhibition of influenza virus infections in mice by GS4104, an orally effective influenza virus neuraminidase inhibitor. Antiviral Res 1998 Feb; 37: 107-20
3. Hayden FG. Treampr KK. Frotz RS, et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza; randomized, controlled trials for prevention and treatment. JAMA 1999 Oct 6; 282 (13); 1240-6
4. Hayden FG, Jennings L, Robson R, et al. Oral oseltamivir in human experimental influenza B infection. Antiviral Therapy 2000; 5 (3); 205-13
5. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus A, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomized controlled trial. Lancet 200 May 27; 355: 1845-50
6. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA 2000 Feb 23; 283: 1016-24
7. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 127-33
8. Welliver R, Monto A, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:748-54
9. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, Johnson C, Poretz D, Paar D, Huson L, Ward P, Mills RG. Use of the selective oral neuraminidase oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med. 1999;341:1336-43
10. Peters PH, Gravenstein S, Norwood P et al. Long term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated elderly population. J Am Geriatr 2001;49(8):1025-31