Synercid (quinupristin/dalfopristin)

Sammanfattning

Synercid utgörs av en kombination av två antibiotika (quinupristin och dalfopristin) för intravenöst bruk. Det har sin huvudsakliga effekt på grampositiva bakterier och är det enda preparatet som är tillgängligt för behandling av infektioner orsakade av vankomycinresistenta Enterococcus faecium (VREF). I kliniska studier eradikerades cirka 65% av VREF. Medlet har också effekt på infektioner orsakade av Stafyloccocus aureus, Streptococcus pyogenes och Streptococcus pneumoniae. Effekten mot S. aureus som är konstitutionellt resistenta mot makrolider, linkosamider och typ B streptograminer (MLSB-C resistens) är dock nedsatt. Synercid har ingen effekt på Enterococcus faecalis.

Synercid kan ge biverkningar såsom artralgi, myalgi och leverpåverkan.

Läkemedelsverkets värdering

Synercid är ett mycket värdefullt tillskott för behandling av infektioner orsakade av vankomycinresistenta Enterococcus faecium. Synercid skall endast användas på infektioner som inte går att behandla med andra antibiotika.

Verksam beståndsdel

De aktiva beståndsdelarna är quinupristin (A) och dalfopristin (B) som är semisyntetiska derivater av pristinamycin. I preparatet föreligger båda substanserna som mesylatsalt.

Indikationer

Synercid är indicerat för behandling av följande tre infektioner, då de är orsakade av gram-positiva mikroorganismer känsliga för Synercid och när intravenös behandling är lämplig.

• nosokomial pneumoni
• hud- och mjukdelsinfektioner
• kliniskt relevanta infektioner orsakade av vankomycinresistenta E. Faecium
  

Synercid bör användas i kombination med ett/flera preparat aktiva mot gramnegativa mikroorganismer om en blandinfektion är konstaterad eller misstänks.

Synercid skall endast användas då det dokumenterats att inga andra antibakteriella medel aktiva mot de infektionsorsakande mikroorganismerna finns och då inget annat preparat som lämpar sig för behandling av den enskilda patientens infektion finns.

Officiella riktlinjer för ändamålsenlig användning av antibakteriella preparat bör beaktas.

Klinik

Synercid är ett nytt antibiotikum som består av två delkomponenter– quinupristin och dalfopristin (30:70). Quinupristin och dess aktiva metaboliter verkar synergistiskt med dalfopristin. Synercid är in vitro 4-16 gånger mer aktivt än quinupristin eller dalfopristin och inhiberar de flesta stafylokocker, pneumokocker och E. faecium (även vankomycinresistenta) vid koncentrationer =2 mg/L. Däremot är Synercid inte aktiv mot E. faecalis. Synercid har god antibakteriell aktivitet mot grampositiva anaeroba bakterier så som clostridier och peptostreptokocker och mot L. pneumophila, M. pneumoniae och C. pneumoniae. Effekten av Synercid mot S. aureus som är konstitutionellt resistenta mot makrolider, linkosamider och typ B streptograminer (MLSB-C resistens) är nedsatt. Post antibiotisk effekt har uppvisats för grampositiva bakterier.

Klinisk effekt

Nosokomial pneumoni

I en studie (1) jämfördes effekten av Synercid 7,5 mg/kg tre gånger dagligen med vankomycin 1 g två gånger dagligen vid nosokomial pneumoni hos 298 patienter (150/148). Alla patienter fick dessutom aztreonam, samt några också imipenem eller tobramycin. S. aureus dominerade som etiologiskt agens. Hos patienter med pneumoni orsakad av denna bakterie, var utläkningen i de två olika grupperna jämförbar, det vill säga 53% och 52% för bakteriologisk utläkning och 56% och 52% för ITT klinisk utläkning. Emellertid var den bakteriologiska utläkningen sämre av Synercid när det gäller MLSBC S. aureus och därmed meticillinresistenta S. aureus (MRSA) än av vankomycin.

Hud och mjukdelsinfektioner

I två studier (2-3) har effekten av Synercid jämförts med den av oxacillin, cefalozin och vankomycin vid komplicerade hud och mjukdelsinfektioner såsom svår erysipelas med feber.

Totalt ingick 450 respektive 443 patienter i de två studierna och studiedesignen var öppen randomiserad. Synercid 7,5 mg/kg två gånger dagligen jämfördes med oxacillin 2 g fyra gånger dagligen eller vankomycin 1 g två gånger dagligen (fritt val av behandlande läkare) i den ena studien och med vankomycin 1 g två gånger dagligen eller cefalozin 1 g tre gånger dagligen i den andra studien. Ungefär hälften av patienterna hade behandlats med antibiotika innan de inkluderades i studierna.

Patienterna behandlades under cirka sju till åtta dagar och de mest förekommande infektionerna var erysipelas och traumatiska sårinfektioner. Den vanligaste bakterien som isolerades var S. aureus och hos cirka 30% isolerades flera andra bakterier.

Den kliniska utläkningen av Synercid var jämförbar för jämförelsemedlen i båda studierna 64,7% vs. 68,3% respektive 71,2 vs. 72,5%. Den bakteriologiska utläkningen var något sämre för Synercid än för jämförelsemedlet (63% vs. 76% och 65% vs. 77%). De något sämre resultaten vid behandling med Synercid berodde troligen på sämre effekt på S. aureus.

Totalt behandlades 109 S. aureus och 30 S. pyogenes infektioner med Synercid i dessa två studier. Den övergripande kliniska effekten var i stort lika mellan de olika behandlingsregimerna och behandlingseffekten vid S. pyogenes infektioner var adekvat.

Kliniskt relevanta infektioner orsakade av vankomycinresistenta E. faecium

I tre studier (4-6) har effekten av Synercid vid vankomycinresistenta Enterococcus faecium (VREF) infektioner studerats. En studie (4) var en icke jämförande prospektiv studie där effekt och säkerhet studerades vid infektioner orsakade av VREF. Dosen var 7,5 mg tre gånger dagligen och 257 patienter inkluderades i studien. Intraabdominella infektioner stod för en tredjedel av infektionerna och nästan lika många hade bakteriemi av okänd orsak. Cirka 50% av patienterna blev helt friska, 73% var kliniskt lyckade och 66% av VREF eradikerades av behandlingen. Efter avslutad behandling visade 14 isolat av VREF en fyrfaldig ökning av MIC-värdena mot Synercid, nio av dessa hos patienter med terapisvikt.

I två studier (5-6) samlades erfarenheten av Synercid vid "Compassionate use" från 214 och 519 patienter. De flesta infektionerna var orsakade av E. faecium (vankomycinresistens i 72 respektive 63%) och 10% orsakades av S. aureus (MRSA i 63 respektive 39%). Bakteriemi kunde konstateras hos 132 och 294 patienter.

Klinisk läkning kunde konstateras hos 48 respektive 50% hos alla patienter med E. faecium infektioner, 45 respektive 46% hos patienterna med E. faecium bakteriemi och 68% för alla bakteriologiskt evaluerbara patienter med VREF infektioner. E. faecium kunde eradikeras hos 53 respektive 59% av fallen och vid E. faecium bakteriemi eradikerades bakterierna i 67 respektive 64% av fallen.

Data från patienter med MRSA (varav 46 klinisk evaluerbara och 27 bakteriologiskt evaluerbara visade ett bra kliniskt svar hos 76% av alla behandlade och 18/27 (67%) av de bakteriologiskt evaluerbara patienterna. I hela materialet fann man att av 67 MRSA isolat bar 59 på MLSB-C determinanten och av dessa eradikerades 46/59 (78%).

Superinfektion med E. faecalis noterades i 14 respektive sex patienter. Detta kunde också noteras hos enstaka patienter vid behandling av hud- och mjukdelsinfektioner.

Biverkningar

Inför registrering av Synercid hade cirka 300 patienter exponerats för Synercid under kontrollerade förhållanden. Den vanligaste biverkan var smärta och inflammation vid injektionsstället och förekom hos majoriteten av patienterna, varför läkemedlet bör ges som infusion i central venkateter. I övrigt rapporterades diarré (8%), allergiska utslag (7,5%) och illamående (9,3%). Hos de svårare sjuka patienterna rapporterades också artralgier i 12% och myalgier i 9,3%. Orsaken till detta är okänt och otillräckligt utrett. Totalt rapporterades åtta fall av Synercidrelaterad leverpåverkan (tre hepatit och fem ikterus). Någon typ av leverpåverkan kunde ses i 50-70% av patienterna. Vid närmare analys av detta har man funnit att Synercid interfererar med utsöndringen av konjugerat bilirubin vilket kan potentiera redan befintliga leverabnormiteter (jfr. rifampicin).

Referenser

1. Fagon JY, Patrick H, Haas DW et al. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia: Prospective randomized comparison of quinupristin/dalfopristin versus vancomycin. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(3):753-62.
2. Nichols RL, Graham DR, Barriere SL et al. Treatment of hospitalized patients with complicated Gram-positive skin and skin-structure infections: two randomized, multicentre studies of quinupristin/dalfopristin versus cefazolin, oxacillin or vancomycin. JAC 1999;44:263-73.
3. Nichols RL, Graham DR, Barriere SL et al. Treatment of hospitalized patients with complicated Gram-positive skin an skin-structure infections; two randomized, multicentre studies of quinupristin/dalfopristin versus cefazolin, oxacillin or vancomycin. JAC 1999;44:263-73.
4. Moellering RC, Linden PK, Reinhardt EA et al. The efficacy of quinupristin/dalfopristin for the treatment of infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus faecium. JAC 1999;44:251-61.
5. Data on file. Aventis Pharma.
6. Data on file. Aventis Pharma.