Synagis (palivizumab)

Sammanfattning

Palivizumab är en humaniserad monoklonal IgG antikropp som godkänts för prevention av allvarliga nedre luftvägsinfektioner orsakade av respiratory syncytial virus (RSV) (Se även Workshops - Handläggning av RSV-infektioner). Indikationen omfattar barn födda före vecka 35 och som är yngre än sex månader vid RSV säsongens början och barn under två år som inom de senaste sex månaderna behövt behandling för kronisk lungsjukdom. Sammanlagt 1797 barn har ingått i de kliniska profylax- och behandlingsstudierna. I den enda pivotala preventionsstudien reducerades incidensen RSV-relaterad sjuhusinläggning med 55% vilket motsvarar en absolut riskreduktion på 5,8%, från 10,6% i placebogruppen till 4,8% palivizumabgruppen. Inga allvarliga biverkningar har rapporterats i de kliniska studierna, men uppföljningstiden och antalet behandlade barn efter godkännandet är ännu begränsat. Erfarenhet av behandling i andra riskgrupper för allvarlig RSV-sjukdom, som barn med medfödda hjärtfel, cystisk fibros, immunosuppression eller neuromuskulär sjukdom, saknas. Användning av palivizumab som postexpositionsprofylax är ej studerat.

Läkemedelsverkets värdering

Synagis (palivizumab) är det enda preventiva läkemedlet mot allvarlig nedre luftvägsinfektion orsakad av RSV och ses som ett värdefullt tillskott. Ur kostnadseffektivitetssynvinkel och med hänsyn till begränsade säkerhetsdata och avsaknad av effektdata direkt tillämpbara på svenska förhållanden bör en mer restriktiv indikation än den godkända tillämpas. Enligt ett svenskt expertmöte bör RSV-profylax med palivizumab begränsas till barn yngre än två år med kronisk lungsjukdom och till extremt underburna barn (födda före gestationsvecka 26) och yngre än sex månader.

Verksam beståndsdel och läkemedelsform

Palivizumab är en chimärisk mus/human monoklonal antikropp, glykosylerat IgG1k, riktad mot RSV genom hög affinitet (Kd=1nM) till dess F-protein. Framställning sker genom cellkultur av en murin cellinje. Molekylen består av två lätta och två tunga kedjor, och molekylvikten uppgår till cirka 147kDa. Substansen formuleras med histidin, glycin och mannitol och frystorkas.

Indikation

Profylax mot allvarlig nedre sjukhuskrävande luftvägsinfektion orsakad av respiratory syncytial virus (RSV) hos för tidigt födda barn (<vecka 35) som är mindre än sex månader vid inledningen av RSV-säsongen, eller hos barn som är yngre än två år och som krävt behandling för bronkopulmonell dysplasi (BPD) inom de sista sex månaderna.

Klinik

Bakgrund

Humant Respiratory syncytial virus (RSV) är huvudorsak till allvarlig nedre luftvägssjukdom hos små barn och är en mycket smittsam infektion.. Uppskattningsvis 50-70% av alla barn insjuknar inom det första levnadsåret och vid två års ålder är 95% serologiskt positiva mot RSV. Årliga epidemiska utbrott av RSV inträffar över hela världen, i tempererade klimat framför allt under den kalla årstiden. I Sverige har vi regelmässigt utbrott varje vinter (december-mars), med viss variation mellan åren med större/mindre och tidiga/sena toppar. Utbrotten brukar ha en total duration av 12-16 veckor. Nosokomiala utbrott förekommer och bemästras vanligen effektivt med hygienåtgärder, framför allt avseende handhygienen. RSV överförs via dropp- och kontaktsmitta.

Genomgången RSV-infektion ger endast partiell, kortvarig immunitet och symtomatiska reinfektioner i småbarnsåldern är därför vanligt. RSV förekommer i två huvudtyper, A och B, vilka ofta cirkulerar samtidigt. Inga säkra skillnader i morbiditet mellan subtyperna har påvisats. De mest allvarliga manifestationerna av RSV-infektion, pneumoni och bronkiolit, inträffar framför allt hos barn i åldern sex veckor till sex mån. Otit är en vanlig komplikation. Barn med underliggande hjärt- eller lungsjukdom, prematurer, och immunsupprimerade barn löper den största risken för allvarlig sjukdom/svåra komplikationer med apné och andningssvikt som kan kräva respirator/intensivvårdinsatser. Incidensen för sjukhusinläggning på grund av RSV-infektion i högriskgrupperna varierar i olika studier från 3-45% och ligger generellt mycket högre i amerikanska studier. I Sverige ligger incidensen på cirka 2% för prematura barn och från 3,5 till 12% för barn med kronisk lungsjukdom. Andra riskfaktorer för allvarlig sjukdom som identifierats är låg socioekonomisk status, trångboddhet, stort antal syskon, vistelse på daghem, och exposition för tobaksrök. Hos de flesta barn varar sjukdomen 7 till 21 dagar, vid sjukhusinläggning är medelvårdtiden fyra till sju dagar. Mortaliteten i RSV- infektion varierar från 0,5% till 2% i i-länder.

Ribavirin i inhalationsform är det enda tillgängliga antivirala medlet för behandling av RSV-infektion. Ribavirin används endast i begränsad omfattning såsom vid livshotande sjukdom och då behov av respiratorvård föreligger. Inget vaccin mot RSV finns tillgängligt. För prevention av RSV-infektion har intravenöst polyklonalt högtitrigt immunglobulin (RSV- IGIV, RespiGam®) använts med viss framgång. RespiGam var behäftat med vissa problem varför ett stort behov av utveckling av alternativa medel förelegat. RSV-IGIV har tidigare funnits tillgängligt på licens i Sverige, men marknadsförs ej längre.

Farmakodynamik

Prekliniska studier har visat att palivizumab binds till en epitop på F-proteinets A-antigen och har RSV-neutraliserande och fusionsinhiberande aktivitet. Dessa effekter resulterar i en hämning av virusförökningen. In vitro i mikroneutralisations- och fusionsinhibitionstester har palivizumab visats vara 20 ggr mer potent jämfört med RSV-IGIV och in vivo i cotton rat modellen 50-100 ggr mer effektivt.

F-proteinet, som medierar fusion av virushöljet med plasma membranet och syncytiebildning, är antigent mycket stabilt och har en hög grad av genetisk och antigen homologi mellan subgrupp A och B. Av totalt 77 humana kliniska RSV-isolat, bestående av 34 A och 23 B stammar neutraliserades alla av palivizumab. Immunofluoresence assay (IFA) visade att totalt 491 RSV-stammar insamlade mellan 1996 och 1999 i flera länder var reaktiva mot och bands till palivizumab. Dessa data indikerar att den epitop palivizumab binds till är mycket konserverad över tiden och över geografiska regioner.

I cotton rat modellen reducerades virustitrarna i lungorna från 105 till 102 pfu/gram lunga då palivizumab gavs som profylax eller behandling av en pågående RSV-infektion. Vid en serum koncentration av 30 µg/ml reducerades titrarna (replikationen) av såväl RSV subgrupp A som B med 99% i råttmodellen. Denna koncentration valdes därför som lägsta dalnivån för de humana fas I/II studierna. Några hållpunkter för förstärkning av RSV replikationen, inflammationen eller patologin i lungorna framkom ej i upprepade djurexperiment. Inga virala mutanter som ej neutraliserades av palivizumab kunde påvisas.

Farmakokinetik

I studier på vuxna försökspersoner, hade palivizumab en farmakokinetisk profil som motsvarade profilen för en human IgG1 antikropp avseende distributionsvolym (medelvärde 57 ml/kg) och halveringstid (medelvärde 18 dygn). Hos barn <24 månader var halveringstiden 20 dagar och vid månatliga intramuskulära injektioner med 15 mg/kg var medel-koncentrationen 30 dagar efter injektion cirka 40 mg/ml efter den första injektionen, cirka 60 mg/ml efter den andra injektionen och cirka 70 mg/ml efter den tredje och fjärde injektionen. Dosen 15 mg/kg valdes i fas III-studien baserat på de prekliniska försöken och de farmakokinetiska resultaten i fas I/II studier, som visade att serumnivån hela tiden låg över gränsen 30 µg/ml.

Klinisk effekt

Det kliniska programmet inkluderar fem effekt- och säkerhetsstudier vid RSV-sjukdom och fem ytterligare studier som dokumenterar säkerheten av palivizumab. Sammanlagt 62 friska vuxna försökspersoner och 1797 barn har ingått i profylax- och behandlingsstudierna och därutöver 21 benmärgstransplanterade patienter. Därutöver har 56 barn följts under en andra säsong av profylaktisk användning av palivizumab. I inledande fas II-studier konstaterades att palivizumab reducerade virustitrarna i trachealaspirat från pediatriska patienter som hospitaliserats och intuberats på grund av allvarlig RSV infektion. Sjukdomens svårighetsgrad påverkades dock ej av palivizumab och endast profylaxindikationen utvärderades därför i en fas III-studie.

Den pivotala studien (MI-CP018, IMpact RSV-studien) var en randomiserad , dubbelblind och placebokontrollerad multicenterstudie som genomfördes vintern 1996-1997 (1). Studien involverade ett stort antal centra i USA (n=119), Canada (n=9) och Storbritannien (n=11). Säkerhet och effektivitet av palivizumab för prevention av RSV-relaterad sjukhusinläggning hos högriskbarn evaluerades. Patienterna som inkluderades var barn med bronkopulmonell dysplasi (BPD) (yngre än två år gamla och som krävt behandling av sin lungsjukdom de senaste sex månaderna) och prematura barn (<35 gestationsveckor och <6 månader vid studiestart). Barn med kongenital hjärtsjukdom var exkluderade. Totalt randomiserades 1502 barn, 500 i placebogruppen och 1002 i behandlingsgruppen. Av studiebarnen härrörde 1277 (85%) från USA, 123 (8%) från Storbritannien och 102 (7%) från Canada. Varje center randomiserade i medeltal 11 patienter (range: 2-25). Patienterna erhöll fem månatliga intramuskulära injektioner av placebo eller palivizumab, doserat 15 mg/kg. Uppföljning skedde under 150 dagar eller 30 dagar efter sista injektionen. Primär utvärderingsvariabel var incidensen RSV-orsakad sjukhusinläggning. Sekundära effektvariabler var totala antalet dagar på sjukhus, på IVA, med respirator, med syrgasbehov, med tecken på moderat/svår RSV, nedre luftvägsinfektion samt incidens av otit. Incidens och duration av sjuhusvistelse för icke-RSV respiratorisk sjukdom registrerades också.

Av patienterna som inkluderades var ungefär hälften barn med BPD (50,7%) och hälften prematura barn (49,3%), varav majoriteten (84%) var födda före 32 gestationsveckor. Medelvärdet för gestationsålder var 29 veckor och för födelsevikten 1261 g. Av barnen genomförde 93% behandlingen enligt protokollet med fem injektioner. Palivizumab reducerade RSV-relaterade sjukhusinläggningar med 55% (95% CI=38%, 72%), (p<0.001) från 10,6% (n=53/500) i placebogruppen till 4,8% (n=48/1002) i behandlingsgruppen. Den absoluta riskreduktionen var således 5,8% vilket medför att "Number Needed to Treat" (NNT) för att undvika en sjukhusinläggning var 17.

I gruppen som fick alla fem palivizumabinjektionerna reducerades sjukhusinläggningar för RSV med 62%. Subgruppsanalyser visade att inläggningar för prematura barn utan BPD reducerades med 78% (p<0.001) och för de med kronisk lungsjukdom med 39% (p=0.038). För barn födda vecka 32-35 (n=355) utan BPD var den absoluta riskreduktionen störst, från 10,5% för placebo till 1.8% för palivizumab gruppen. Eftersom antalet sjukhusvårdade patienter var begränsat är analyserna på subgruppsnivå behäftade med stor osäkerhet. Generellt var behandlingseffekten konsistent över tiden under RSV säsongen, över geografiska regioner, inom subgrupper definierade av kön, ålder vid studiestart, gestationsålder, vikt vid studiestart och av ras/etnisk tillhörighet.

Av de sekundära utvärderingsvariablerna sågs signifikanta skillnader till fördel för palivizumab för flera RSV-relaterade parametrar som incidens av IVA-vård (p=0,026), antal vårddagar på sjukhus, O2-behov och antal dagar med moderat/svår sjukdom (alla p<0,001). Palivizumab hade dock ingen effekt på svårighetsgraden av RSV-sjukdom med avseende på totala antalet dagar på IVA och incidens/totala antalet dagar med mekanisk ventilation mätt per 100 randomiserade barn. Incidensen av otit var också lika i grupperna. Reduktionen av RSV-relaterad sjukhusvård påverkade också totala incidensen av all sjukhusvistelse (p=0,011) och den till följd av respiratorisk sjukdom (RSV + icke-RSV) (p<0,008). Dessa resultat var en direkt följd av reduktionen av RSV-relaterad sjukhusvård eftersom ingen effekt på incidensen av icke-RSV-relaterad sjukhusvård observerades.

Säkerhet

Incidensen av avvikande händelser som bedömdes relaterade till studiedrogen var lika i placebo- (10%) och palivizumab- (11%) grupperna. Fem barn (1%) i placebo och fyra barn (0,4%) i palivizumabgruppen dog; inget dödsfall bedömdes orsakat av palivizumab. Inga allvarliga biverkningar relaterade till palivizumab rapporterades. Få (0,2%) avbröt medicineringen till följd av biverkningar. De vanligaste avvikande händelserna som observerades var feber, oro och lokalreaktioner på injektionsstället. Fler stickrelaterade biverkningar noterades i behandlingsgruppen (3,5%) än i placebogruppen (1,8%) och leverenzymstegring och hudutslag noterades oftare i den behandlade gruppen. Eftersom palivizumab innehåller murina äggviteämnen (5%) monitorerades eventuella immunmedierade reaktioner noggrant, men inga kliniskt signifikanta sådana noterades. Incidensen av anti-human antikroppar (HAHA) var mindre än 2%, och de förekom i låga titrar och var av övergående natur. Två barn som hade HAHA under den första behandlingen utvecklade inga sådana under en andra behandlingskur under den efterföljande säsongen. Inga virusmutanter som undkommit neutralisation av palivizumab har ännu påvisats, men kräver en noggrann observans i framtiden och vid mer utbredd användning av medlet.

Risk/nytta analys

Mot bakgrund av att endast begränsade effekt- och säkerhetsdata för palivizumab föreligger och att representativiteten av den enda fas III-studien för svenska förhållanden kan ifrågasättas, bör en noggrann risk/nytta/kostnadsanalys göras av profylaxindikationen. Skillnader mellan Sverige och USA, avseende kriterier för sjukhusinläggning, gör att kostnaden för profylax i Sverige, baserad på "number-needed-to-treat" talen, blir betydligt större (upp till fem gånger högre) än i IMpactstudien. Eftersom kostnaden för palivizumab är cirka 20 000-40 000 kr/barn/fem injektioner måste hälsoekonomiska aspekter beaktas. Baserat på beräknad kostnadseffektivitet och att endast begränsade säkerhetsdata föreligger bedöms en mer restriktiv indikation än den godkända vara befogad. Enligt expertmötet om profylax mot RSV bör palivizumab reserveras för barn yngre än två år med kronisk lungsjukdom och extremt underburna barn (födda före gestationsvecka 26) och yngre än sex månader. För ytterligare information hänvisas till rekommendationen från expertmöte.

Litteratur

1. The Impact-RSV Study Group. Palvizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization frpm respiratory syncytial virus infection in high-risk infant. Pediatrics 1998;102:531-537.
2. För övrigt baseras värderingarna på ännu icke publicerad dokumentation. Komplett referenslista kan erhållas från företaget.