Synagis är indicerat för prevention av allvarliga sjukhuskrävande nedre luftvägsinfektioner orsakade av respiratory syncytial virus (RSV) hos:
barn under två år med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom. (Tryckt version: 2004;15(4)).
Sammanfattning
År 1999 godkändes Synagis för prevention av allvarliga nedre luftvägsinfektioner orsakade av respiratory syncytial virus (RSV) för barn födda före vecka 35 och som är yngre än sex månader vid RSV-säsongens början och för barn <2 år som inom de senaste sex månaderna behövt behandling för kronisk lungsjukdom. Nu har medlet även godkänts för profylaktisk behandling av barn <2 år med hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom. Effekt och säkerhet av palivizumab undersöktes i en randomiserad placebokontrollerad studie, inkluderande totalt 1 287 barn med medfödd hjärtsjukdom. Incidensen av RSV-relaterad sjukhusinläggning reducerades med 45 % i palivizumabgruppen jämfört med placebo, vilket motsvarar en absolut riskreduktion på 4,4 %. I sekundära effektvariabler uppnåddes en signifikant reduktion av antalet dagar/100 barn på sjukhus och av antalet dagar/100 barn med ökat syrgasbehov. Inga allvarliga biverkningar relaterade till palivizumab rapporterades i studien men antalet behandlade barn med medfödd hjärtsjukdom är ännu begränsat. Erfarenhet saknas av behandling i andra riskgrupper såsom barn med cystisk fibros, immunosuppression eller neuromuskulär sjukdom. Användning av palivizumab som postexpositionsprofylax är ej studerat.
Läkemedelsverkets värdering
Synagis (palivizumab) är det enda godkända preventiva läkemedlet mot allvarlig nedre luftvägsinfektion orsakad av RSV och bedömdes i samband med godkännandet 1999 vara ett värdefullt tillskott. Den nya indikationen innefattar barn <2år med hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom som utgör en viktig riskgrupp för allvarlig RSV-infektion.
Nationella rekommendationer för profylax till den aktuella sjukdomsgruppen har utarbetats (se behandlingsrekommendation för RSV-infektion).
Indikationer
Synagis är indicerat för prevention av allvarliga sjukhuskrävande nedre luftvägsinfektioner orsakade av respiratory syncytial virus (RSV) hos:
barn som är födda vecka 35 eller tidigare och som var yngre än sex månader då RSV-säsongen började
barn under två år som inom de senaste sex månaderna behövt behandling för bronko-pulmonell dysplasi
Ny indikation:
barn under två år med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom.
Dosering
Palivizumab ges intramuskulärt en gång per månad i en rekommenderad dos av 15 mg/kg kroppsvikt under den period då risk för RSV-infektion föreligger i samhället. Om möjligt bör den första dosen ges innan RSV-säsongen startar. Dokumentation för administrering av mer än fem injektioner saknas.
För barn som undergår cardiopulmonell by-pass rekommenderas en extra dos av palivizumab 15 mg/kg efter operationen. Härefter återupptas det ordinarie dosschemat.
Klinik
Bakgrund
Palivizumab är en humaniserad monoklonal IgG-antikropp mot RS-virus fusionsprotein, som i augusti 1999 godkändes i EU för prevention av allvarliga nedre luftvägsinfektioner orsakade av RSV. Indikationen omfattade barn födda före vecka 35 och som var yngre än sex månader vid RSV-säsongens början och barn under två år som inom de senaste sex månaderna behövt behandling för kronisk lungsjukdom. Godkännandet baserades på en pivotal studie (MI-CP018, Impact-RSV-studien) som var randomiserad, dubbelblind och placebo-kontrollerad (1). Var god se tidigare publicerad monografi.
Mot bakgrund av att endast begränsade effekt- och säkerhetsdata för palivizumab förelåg och att representativiteten av den enda fas III-studien för svenska förhållanden kunde ifrågasättas, framförallt avseende kriterier för sjukhusinläggning, ansågs en noggrann risk/nytta/kostnadsanalys av profylaxindikationen nödvändig. Läkemedelsverket utarbetade i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) behandlingsrekommendationer som publicerats i Information från Läkemedelsverket nr 6:2000 (2).
Palivizumab är idag godkänd i 50 länder i världen. Aktuell post-marketingerfarenhet av läkemedlet inkluderar totalt cirka 500 000 barn.
En ny profylaxstudie med palivizumab har nu genomförts innefattande barn med medfödd hjärtsjukdom som refereras nedan.
Klinisk effekt
Den pivotala studien (MI-CP048) var en randomiserad, dubbelblind och placebo-kontrollerad multicenterstudie (centra n=76) som genomfördes under fyra vintersäsonger, 1998 - 2002 i USA (n=47), Kanada (n=6) och Europa (n=23; varav tre centra i Sverige inkluderade totalt 33 barn) (3). Studien evaluerade säkerhet och effektivitet av palivizumab för prevention av RSV-relaterad sjukhusinläggning hos barn med medfödd hjärtsjukdom. Patienterna som inkluderades var barn yngre än två år med hemodynamiskt signifikant kongenital hjärtsjukdom. Stratifiering gjordes med avseende på cyanotisk hjärtsjukdom och "andra" (acyanotisk hjärtsjukdom). Barn med instabilt hjärt/lungstatus exkluderades. Totalt randomiserades (1:1) 1287 barn, 648 i placebogruppen och 639 i behandlingsgruppen. Patienterna erhöll fem månatliga intramuskulära injektioner av placebo eller palivizumab, doserat 15 mg/kg kroppsvikt. Uppföljning skedde under 150 dagar eller 30 dagar efter sista injektionen. Primär utvärderingsvariabel var incidensen RSV-orsakad sjukhusinläggning RSV detekterades i respiratoriskt sekret med kommersiellt tillgängliga antigentester. Sekundära effektvariabler var totala antalet dagar (summerat per 100 randomiserade barn) på sjukhus, incidens och totala antalet dagar på IVA, med respirator och med ökat syrgasbehov.
Av patienterna som inkluderades hade 53 % (n=682) cyanotisk hjärtsjukdom och 47 % (n=605) acyanotisk hjärtsjukdom med lika fördelning mellan placebo och palivizumabpatienter. Behandlingsgrupperna var väl balanserade för demografiska egenskaper, riskfaktorer för RSV och kardiovaskulär sjukdom. Tre fjärdedelar av patienterna stod på hjärtmediciner och 25 % hade pulmonell hypertension. Medelålder vid studiestart var 6,8 månader (median 5 mån). Av barnen genomförde 93 % behandlingen med palivizumab och 92 % med placebo enligt protokollet med fem injektioner.
Palivizumab reducerade RSV-relaterade sjukhusinläggningar med 45 % (95 % CI=23 %, 67 %), (p=0,003) från 9,7 % (n=63) i placebogruppen till 5,3 % (n=34) i behandlingsgruppen. Den absoluta riskreduktionen var således 4,4 %, vilket medför att "number needed to treat" för att undvika en sjukhusinläggning var 23. Subgruppsanalyser visade att inläggningar för barn i cyanotiskt stratum reducerades med 29 %, från 7,9 % i placebo till 5,6 % i palivizumabgruppen (n.s.), och för barn med acyanotisk hjärtsjukdom med 58 %, från 11 % respektive 5 % (p=0,003). Generellt var behandlingseffekten konsistent, över geografiska regioner, inom subgrupper definierade av kön, ålder vid studiestart, vikt vid studiestart och av ras/etnisk tillhörighet. Frekvens av RSV hospitalisering i olika geografiska regioner för placebo jämfört med palivizumab var i USA (10,6 % vs 5,9 %), Kanada (11,9 % vs 7,6 %) och Europa (7,0 % vs 3,0 %).
Av de sekundära utvärderingsvariablerna sågs signifikanta skillnader till fördel för palivizumab för vissa RSV-relaterade parametrar som antal vårddagar på sjukhus per 100 barn (57,4 dagar vs 129,0 dagar; 56 % reduktion) (p=0,003) och antal dagar/100 barn med ökat syrgasbehov (27,9 dagar vs 101,5 dagar; 73 % reduktion) (p=0,014). För övriga sekundära effektvariabler uppnåddes ingen statistisk signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna.
Säkerhetsvärdering
Incidensen av avvikande händelser var lika hög i båda grupperna, 95,6 % i palivizumab och 96,5 % i placebogruppen men få bedömdes vara relaterade till studieläkemedlet, 7,2 % respektive 6,9 %. De vanligaste biverkningarna som observerades i palivizumab vs placebo var feber (27,1% vs 23,9 %), infektion (5,6 % vs 2,9 %), lokalreaktioner på injektionsstället (3,4 % vs 2,2 %), arytmi (3,1 % vs 1,7 %) och cyanos (9,1 % vs 6,9 %). Inget av fallen med arytmi och ett med cyanos (placebo) bedömdes vara relaterade till behandlingen. Allvarliga biverkningar förekom i högre frekvens i placebogruppen (63,1 %) jämfört med palivizumab (55,4 %), men inga av dessa bedömdes relaterade till läkemedlet. Mönstret och typen av biverkningar var vanligen förenliga med den underliggande allvarliga hjärtsjukdomen. Majoriteten av allvarliga avvikande händelser i studiegrupperna var av kardiovaskulär natur och rapporterades mer frekvent hos barn med cyanotiskt hjärtfel. Inget barn avbröt medicineringen till följd av biverkningar. Totalt 48 barn dog under studien, 21 i palivizumab- och 27 i placebogruppen, men inget till följd av studiebehandlingen. Fyra barn i placebo- och två barn i palivizumabgruppen dog till följd av RSV.
Inga virusmutanter som undkommit neutralisation av palivizumab har ännu påvisats, men detta hålls under noggrann observans.
Det finns ingen erfarenhet av profylaktisk behandling av barn i andra riskgrupper såsom barn med cystisk fibros, immunosuppression eller neuromuskulär sjukdom. Användning av palivizumab som postexpositionsprofylax är ej studerat.
Behandlingsrekommendationer för Synagis på profylaxindikationen för barn med medfödd hjärtsjukdom har utarbetats (se behandlingsrekommendation för RSV-infektion).
Litteratur
1. The IMpact -RSV study group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics 1998;102:531-7.
2. Handläggning av RSV-infektioner. Information från Läkemedelsverket 2000;11 (6):7-32.
3. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, et al. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatrics 2003;Oct:532-40