Strattera (atomoxetine)

Sammanfattning

Strattera, godkänd för behandling av ADHD hos barn och ungdomar, är en central upptagshämmare, som verkar tämligen specifikt på transportmekanismen för noradrenalin. Effekten är övertygande dokumenterad i sju placebokontrollerade korttidsstudier (6-9 veckor) på barn, varav en med dosundersökande design, en annan med jämförelse även mot metylfenidat. Dessutom finns en tioveckorsstudie på vuxna med ADHD, samt en 18-veckors studie av ADHD med samtidig förekomst av tics. Långtidsstudier omfattar två placebokontrollerade undersökningar av återfallsprevention på barn, medan långtidsdokumentation hos vuxna saknas. Läkemedlet utvecklades ursprungligen för behandling av depression och uppvisar vissa likheter med antidepressiva ifråga om anslagstid (några veckor) och en viss ökning i suicidalitet (suicidtankar och ibland t.o.m. suicidförsök) kort efter insättning. Patienterna kräver således särskild observation i början av behandlingen. Individer med låga halter av isoenzymet CYP2D6 får högre plasmanivåer av preparatet och har en högre biverkningsfrekvens (se dosering).

Läkemedelsverkets värdering

Strattera är det första läkemedlet för behandling av ADHD som ej har centralstimulerande effekt och saknar missbrukspotential vilket ses som en fördel. En nackdel är risk för suicidtankar vid behandlingens inledning.

Verksam beståndsdel

Den aktiva substansen i Strattera kapslar är atomoxetin, som ingår i produkten i form av atomoxetinhydroklorid. Atomoxetinhydroklorid är ett vitt pulver som är sparsamt lösligt i vatten. Dess kemiska strukturformel framgår av nedanstående figur.

Atomoxetin har en kiral kolatom och kan således förekomma som två olika enantiomera former. Strattera kapslar innehåller den ena av de två formerna, R-enantiomeren.

Indikation

Behandling av ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) hos barn (6 år och äldre) och ungdomar som en del i ett komplett behandlingsprogram. Diagnos skall ställas enligt kriterierna i DSM-IV eller riktlinjerna i ICD-10.

Ytterligare information för säker användning av detta läkemedel
Ett komplett behandlingsprogram skall innefatta åtgärder av psykologisk och social natur samt utbildning och ha för avsikt att stabilisera barn med beteendesyndrom. Detta kännetecknas av symtom som varat under en längre tid och kan inkludera svårighet att upprätthålla uppmärksamheten, distraherbarhet, emotionell labilitet, impulsivitet, måttlig till svår hyperaktivitet, smärre neurologiska fynd och ett onormalt EEG. Syndromet kan förekomma både med och utan inlärningssvårigheter.

Läkemedelsbehandling är inte indicerad för alla barn med detta funktionshinder. Beslut att använda läkemedlet måste grundas på en mycket noggrann bedömning av symtomens svårighetsgrad och varaktighet i förhållande till barnets ålder.

Dosering

Atomoxetin doseras efter kroppsvikt och titreras efter effekt och biverkningar. För detaljer – se Produktresumé. Långsamma metaboliserare av CYP 2D6 kan förväntas få en upp till tio gånger högre exponering och en något högre frekvens av biverkningar har rapporterats ifrån dessa patienter. Således kan det vara av värde att, där så är möjligt, identifiera dessa patienter med genotypning och använda en lägre startdos och/eller långsammare titrering. Det samma gäller patienter som samtidigt behandlas med hämmare av CYP 2D6.

Klinik

Sju placebokontrollerade korttidsstudier (6-9 veckor) presenteras på barn med ADHD diagnosticerade enligt DSM-IV. Mest användes skattningsskalan ADHDRS-IV-Parent/Inv där föräldrarna skattat resultatet, men även Conner’s Parent Rating Scale och globala skalor för mätning av symtomens svårighetsgrad och förändring (CGI-Severity och CGI-Change).

En av dessa studier (1) hade dos-responsdesign, varvid man jämförde placebo med 0,5, 1,2 samt 1,8 mg/kg/dag atomoxetin, som gavs i delad dos, morgon och kväll. Någon studie för att motivera dosvalet vid tillförsel en gång per dygn har ej utförts. Som framgår av Tabell I skilde sig dygnsdoserna 1,2 mg/kg och 1,8 mg/kg signifikant från placebo, men bägge dessa doser gav resultat i samma storleksordning. Responder-analys (andelen med 25 % symtom-reduktion från utgångsvärdet på ADHDRS-Par/Inv eller CGI-responders ”much or very much improved”) gav liknande resultat: endast 1,2 mg och 1,8 mg skilde sig signifikant från placebo och något belägg för nyttan av en dosökning från 1,2 till 1,8 mg/kg/dag saknas (Tabell II).

Tabell I. Åtta veckors dos-responsstudie på barn 8-18 år gamla med ADHD enligt DSM-IV. Primär effektvariabel:  ADHDRS-IV-Parent:Inv. Medelvärden±SD.

Tabell II. Procent responders definierade som andelen med 25% sänkning av ADHDRS-IV-Par/Inv eller som andelen ”much or very much improved” på CGI-C-skalan

I tre av de placebokontrollerade fas-III-studierna (2-4) gavs atomoxetin en gång per dag i flexibla doser mellan 0,8–1,8 mg/kg/dag. Samtliga korttidsstudier visade signifikant bättre effekt på ADHD för atomoxetin än placebo. Den sist utförda placebokontrollerade studien (5) hade en aktiv kontrollarm (metylfenidat). Metylfenidat uppvisade här ett något bättre resultat än atomoxetin, ett resultat som dock är svårvärderat på grund av att patienter som tidigare ej svarat på eller förväntades ej tolerera centralstimulerande behandling exkluderades.

Patienter som inte svarat tillfredsställande på metylfenidat visade sig i 45 % av fallen svara på atomoxetin och av non-responders på atomoxetin svarade 24 % på metylfenidat. Detta talar för att vissa patienter svarar endast på den ena eller andra behandlingen.

I en särskild studie (6) undersöktes ADHD-fall som också hade Tourettes syndrom (tic disorder). 148 barn mellan 7 och 17 års ålder deltog och primär effektvariabel var YGTSS (the Yale Global Tic Severity Scale). Tourette-symtomen förvärrades inte, jämfört med placebo. När man enbart granskade Tourettefallen (tic disorder är ett större begrepp och uppfyller ej alltid Tourettesyndromets kriterier) visade sig att atomoxetin hade åstadkommit en viss förbättring jämfört med placebo (p<0,027). Detta är av intresse då centralstimulantia, inkl. metylfenidat, är kontraindicerade vid Tourette och är kända för att förvärra tics.

Långtidseffekten testades i två studier på barn med ADHD 6-15 år gamla, med design för att studera återfall och behandlingsavbrott av andra orsaker. I de båda långtidsstudierna gavs initialt tio veckors öppen atomoxitinbehandling.

I den första långtidsstudien (7) randomiserades 416 responders av 604 initialt inkluderade patienter, 70 % till fortsatt atomoxetinbehandling och 30 % till placebo. Genomsnittlig tid till i förväg definierat återfall var 228 dygn för atomoxetin, 158 dygn för placebo (p<0,001 enligt Wilcoxons test). Endast 3,1 % av atomoxetinpatienterna och 0,8 % av placebopatienterna avbröt studien på grund av biverkningar under den dubbelblinda ettårsstudien. Slutsatsen var att atomoxetin lyckades vidmakthålla en lägre återfallsfrekvens än placebo.

Den andra långtidsstudien på barn (8), med likartad design, gav inte hållpunkter för någon signifikant skillnad mellan atomoxetin och placebo. Blinda placebokontrollerade långtidsstudier på vuxna saknas, men i en öppen studie där atomoxetin givits i upp till 97 veckor, visade sig doser mellan 0,9 och 1,2 mg/kg/dag vara bättre än doser högre än 1,2 mg/kg/dag.

Säkerhetsvärdering

Sammanlagt 3262 patienter har fått åtminstone en dos atomoxetin, 1704 har varit exponerade i mer än sex månader, 1236 mer än ett år och 425 mer än två år. Sammanlagt 238 personer med brist på isoenzymet CYP2D6, vilka är långsamma metaboliserare av atomoxetin, har studerats i kliniska studier av ADHD. Av dessa fick 171 minst 1,2 mg/kg/dag atomoxetin, 145 behandlades i mer än sex månader och 107 i mer än ett år.

Vanligaste rapporterade biverkningar som tillskrivits atomoxetinbehandling har varit huvudvärk (21,2 %, versus placebo 20,1 %), buksmärtor (18,1 % versus 12,5 %), kräkningar (11,4 % vs 5,6 %), minskad aptit (16,1 % vs 5,6 %), nausea (8,5 % vs 5,9 %), irritabilitet (7,2% vs 4,2%) och trötthet (6,5% vs 3,4%). Atomoxetinbehandling är förenad med mydriasis, vilket rapporterats i 1,2 % (placebo 0 %) och en varning för användning vid glaukom är därför befogad. Preparatet förorsakar en obetydlig stegring av blodtrycket hos friska vuxna försökspersoner (i genomsnitt 2-3 mm Hg, gällande både systoliskt och diastoliskt blodtryck). Ett fåtal individer hade ortostatisk hypotension och två fall av syncope har rapporterats i de kliniska studierna. Nyligen rapporterades förekomst i ett par av studierna av suicidtankar hos sex barn, varav ett gjort ett suicidförsök. Ingen förhöjd suicidalitet noterades bland de placebobehandlade. I de länder där läkemedlet marknadsförts har inkommit rapporter om suicid, suicidtankar och självskadebeteende. Flertalet av dessa fall kan inte med säkerhet hänföras till atomoxetinbehandlingen, emedan suicidrelaterat beteende ibland förekommit redan före behandlingen och vissa av patienterna även stått på annan medicinering. Individer med låga CYP2D6 (poor metabolisers) befanns ha c:a dubbelt så höga biverkningsfrekvenser som övriga patienter. I regel är behandlingsavbrotten få. Hos vuxna har noterats tecken på sexuell dysfunktion. Vattenkastningsbesvär förekommer, emellanåt stegrade till urinretention. Av oroande laboratorievärden har noterats ett par fall av hepatotoxicitet med förhöjning av leverenzymer och bilirubin, med ikterus. Såväl kliniska som prekliniska test visar att atomoxetin sannolikt saknar missbrukspotential.

Referenser

1. Michelson D, Faries D, Wernicke J, et al. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics, 2001;108(5):e83.

2. Michelson D, Allen AJ, Busner J, et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2002;159(11):1896-901, 2002 Nov.

3. Kelsey DK, Summer CR, Casat CD, et al. Once-daily atomoxetine treatment for children with attention-deficit/hyperactivity disorder, including an assessment of evening and morning behaviour: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2004;114(1):e1-8.

4. Weiss M, Tannock R, Kratochvil C, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Study of Once-Daily Atomoxetine in the School Setting in Children with ADHD. J Am Acad Child Adoles Psychiatry 2005;44(7)647-655.

5. Av företaget inlämnad icke publicerad dokumentation.

6. Allen AJ, Kurlan RM, Gilbert DL, et al. Atomoxetine treatment in children and adolescents with ADHD and comorbid tic disorders. Neurology. In Press.

7. Michelson D, Buitelaar JK, Danckaerts M, et al. Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;34(7):896-904.

8. Av företaget inlämnad icke publicerad dokumentation.