Stocrin/Sustiva (efavirenz)

Endast Stocrin kommer att marknadsföras i Sverige

Sammanfattning

Efavirenz är det andra läkemedlet ur klassen omvänd transkriptashämmare av icke-nukleosid typ som godkänts för behandling av HIV-1-infektion. Medlet, som administreras i en dos dagligen, ska på grund av risk för resistensutveckling endast ges i kombination med andra antiretrovirala medel. Efavirenz i kombination med två nukleosidanaloger (NRTI) visades signifikant mer effektivt än den etablerade standardbehandlingen med en proteashämmare och två NRTI. I den största studien inkluderande totalt 450 behandlingsnaiva patienter hade 58% av efavirenzbehandlade patienter virus under detekterbar nivå (mindre än 50 kopior/ml) efter 24 veckor jämfört med 43% av standardbehandlade patienter.

Effektdokumentation på lång sikt saknas, men preliminära 48-veckorsdata visade att terapisvaret var varaktigt. Efavirenz i kombination med två NRTI och en proteashämmare visades i två studier vara överlägsen standardtrippelbehandling hos tidigare behandlade patienter.

Erfarenhet från behandling av barn är begränsad och doseringsrekommendationer baseras på extrapolering från resultaten i vuxenstudierna. Klinisk erfarenhet saknas för behandling av patienter med avancerad HIV- infektion och efter svikt på proteashämmare och non-nukleosid terapi. Farmakokinetiskt är efavirenz välkarakteriserad. På grund av sin påverkan på P-450 systemet uppvisar efavirenz kliniskt signifikanta interaktioner med flertalet läkemedel, däribland andra anti-HIV- läkemedel.

Biverkningsprofilen domineras av hudutslag, CNS-symtom och leverenzymförhöjningar. Framför allt CNS-biverkningarna är besvärande, varför dosering vid sänggåendet rekommenderas under de första veckorna. Allvarliga CNS-symtom med psykosliknande reaktioner, vanföreställningar och akut depression är sällsynta men gör att försiktighet måste iakttagas vid behandling av patienter med psykiatrisk anamnes.

Läkemedelsverkets värdering

Efavirenz är ett värdefullt tillskott till behandlingen av HIV-1-infekterade vuxna och barn och är i kombination med två nukleosidanaloger ett effektivt terapeutiskt alternativ till den etablerade proteashämmarbaserade primärbehandlingen.
Dokumentation saknas för medlets plats i behandlingen av avancerad HIV-infektion eller efter svikt på terapiregimer innehållande proteashämmare. Engångsdoseringen är en fördel som kan förbättra patientföljsamheten. Biverkningsprofilen med framför allt CNS-symtom, som ibland är av allvarlig natur, bör uppmärksammas.

Verksam beståndsdel

Efavirenz är ett kiralt ämne. Sustiva/Stocrin innehåller s-form av den aktiva substansen. Efavirenz är ett vitt till svagt rosa kristallint pulver som är olösligt i vatten. Formuleringen är en konventionell hård kapsel.

Indikationer

Efavirenz är indicerat i kombination med andra antiretrovirala medel för behandling av HIV-1-infektion hos vuxna och barn från och med tre års ålder. Den kliniska erfarenheten härrör från behandling med efavirenz i kombination med omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp (NRTI), proteasinhibitorer (PI), eller NRTI plus PI. Medlet är inte tillräckligt studerat hos patienter med avancerad HIV-sjukdom (CD4 mindre än 50 celler/mm3) eller efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande proteashämmare. Effektdata saknas även avseende kombinationsbehandling med proteashämmare efter terapisvikt med regimer innehållande efavirenz.

Dosering

Efavirenz kapslar ges i kombination med proteashämmare och/eller NRTI till vuxna i dosen 600 mg (3 kapslar à 200 mg) en gång dagligen. Pediatrisk dosering ges efter kroppsvikt enligt tabell i produktresumén. Initialt, under de två till fyra första veckorna, rekommenderas dosering vid sänggåendet för att förbättra toleransen av centralnervösa biverkningar. Medlet kan intas oavsett föda.

Klinik

Bakgrund

Huvudsyftet med antiretroviral terapi är maximal virushämning under så lång tid som möjligt med användande av kombinationsregimer med hög tolerans så att maximal patientföljsamhet uppnås. Suboptimal virussuppression resulterar i resistensutveckling och terapisvikt, vilket är ett huvudproblem idag. Signifikanta framsteg i behandlingen av HIV har uppnåtts under de senaste åren. Strategin har utvecklats från monoterapi med zidovudin, dubbelterapi med två nukleosidanaloger till dagens standardregim med två NRTI och en proteashämmare. Trippelkombinationsbehandlingen har haft dramatiska effekter på morbiditet och mortalitet till följd av HIV.

Det finns ingen riktig konsensus avseende optimal tidpunkt för start av antiretroviral terapi. Höga nivåer av HIV-virus i blod korrelerar starkt till en sämre klinisk prognos. Beslutet att påbörja terapi baseras därför på nivån av virus och CD4-celler. Med tillgång till elva godkända medel ur tre olika klasser som PI, NRTI och icke-nukleosidanaloger (NNRTI) är det en svår uppgift att välja behandlingsregim. Komplicerande faktorer med avseende på patientföljsamhet inkluderar biverkningar, komplexa behandlingsscheman med födorestriktioner, många doseringstillfällen och stort tablettantal. Interaktioner mellan olika preparat begränsar också valet av kombinationer.

Det viktigaste måttet på virologisk respons är andelen patienter med plasmanivåer av HIV-RNA under detektionsnivån (mindre än 400-500 kopior /ml). Ett stort framsteg är utvecklingen av ultrasensitiva test med en detektionsnivå ner till 20-50 kopior/ml, som nu börjar ersätta tidigare mer okänsliga test för monitorering av behandlingseffekt. Nyligen genomförda studier har visat att ju lägre nadiren av respons i virusnivån ju större är chansen för ett kvarstående behandlingssvar.

Trots alla framsteg i behandlingen av HIV-infektion finns ett stort behov av nya strategier. Cirka 15-40% av naiva patienter som behandlas med trippelkombination uppnår inte maximal virussuppression. Behandlingssvikt till följd av resistensutveckling hos tidigare behandlade patienter är ett stort problem. Praktiska problem med inkompatibiliteter mellan olika medel, biverkningar och korsresistens begränsar valet av nya kombinationsregimer. Till detta adderas också det metabola syndromet med perifer lipodystrofi, hyperlipidemi och insulinresistens som associerats med antiretroviral terapi och främst med proteashämmare. Tillgång till PI-sparande terapi är därför önskvärd och de nya NNRTI-medlen, inkluderande efavirenz, är attraktiva alternativ som börjat utvärderas i nya kombinationsregimer. Nevirapin var det första medlet i klassen tillhörande NNRTI som godkändes. Studier med nevirapin i kombination med två NRTI har visat lovande behandlingsresultat. NNRTI har dock en stor potential för snabb resistensutveckling, varför maximalt virussuppressiva regimer är nödvändiga.

Klinisk effekt

Effekten av efavirenz i kombination med NRTI och/eller PI har utvärderats i nio fas III/II-studier och en pediatrisk studie (1-9). De fyra pivotala studierna omfattande tre fas III-studier (1-4) och en fas II-studie (5) rekryterade totalt 966 patienter. Tre av de pivotala studierna var dubbelblinda och placebokontrollerade, medan den största studien (DMP 266-006) var öppen. Majoriteten av studiepatienterna hade asymtomatisk eller lindrig HIV-sjukdom med en median nivå av HIV-RNA på 4,7 log10 kopior/ml och median CD4-celler på 324 celler/mm3. Av patienterna var 83% män och 65% homosexuella med en median ålder av 36 år. Studierna omfattade både tidigare obehandlade (naiva) och NRTI-behandlade patienter. Inga väsentliga skillnader i demografiska och virologiska karakteristika förelåg mellan efavirenz- och kontrollbehandlade patienter. Viktiga grupper som äldre patienter (över 60 år), patienter med avancerad HIV-sjukdom (CD4 mindre än 50 celler/mm3), patienter tidigare behandlade med proteashämmare och NNRTI var exkluderade.

Efavirenz utvärderades i olika kombinationer som dubbelterapi med en proteashämmare (indinavir eller nelfinavir), som trippelterapi med två nukleosidanaloger (framför allt zidovudin och lamivudin) och som kvadrupelterapi med en proteashämmare plus två nukleosidanaloger. Klinisk erfarenhet av efavirenz i kombination med didanosin och zalcitabin är begränsad. I samtliga studier jämfördes de olika efavirenzregimerna med "standardbehandling" innehållande en proteashämmare och två nukleosidanaloger. Behandlingssvaret utvärderades efter relativt kort tid (16 veckor eller 24 veckor), men preliminära långtidsdata vid 48 veckor förelåg vid tidpunkten för godkännandet. I fyra små okontrollerade studier utvärderades även andra terapiregimer, bland annat dosering vid sänggående och två-dos jämfört med tre-dos av efavirenz+PI.

Det primära effektmåttet i samtliga studier var andelen patienter med plasma HIV-RNA under detektionsnivån (mindre än 400 kopior/ml) mätt med RT-PCR (Roche Amplicor kit). Detta mått får anses acceptabelt och helt i linje med de guidelines som finns utfärdade. Sekundära effektparametrar inkluderade ultrasensitiva Amplicor-testen med detektionsnivå på mindre än 50 kopior/ml (endast vissa studier), förändringen av plasma HIV-RNA och CD4-celler från terapistart till olika mätpunkter under behandlingen, tid till utvecklande av viral resistens, uppkomst av AIDS-definierade tillstånd samt mätningar av livskvalitet (MOS-HIV) och Karnofsky score. Kliniska effektmått utvärderades ej på grund av den korta uppföljningstiden.

För effektanalysen definierades två populationer: ITT-population och EE (Efficacy Evaluable), varav den senare inkluderade patienter som ej hade några exklusionskriterier. Data för dessa populationer redovisades på två sätt avseende patienter som saknade HIV-RNA data: 1. sista tillgängliga värdet fördes vidare till sista mätpunkten (LOCF=last observation carried forward) och 2. avsaknad av sista värdet vid mätpunkten klassificerades som svikt (NC=F; non-completer=failure). Den senare analysen användes i nedanstående resultatredovisning av de kliniska studierna.

Dosval

De studier som genomfördes som underlag för dosval var begränsade och ej konklusiva. Dosstudierna evaluerade efavirenz 200 mg, 400 mg och 600 mg, medan högre doser ej studerades. I en av de pivotala studierna (DMP-266-005) (1), som var den egentliga dos-tireringsstudien, påvisades ingen skillnad i effekt på virologiskt svar (plasma HIV-RNA mindre än 400 och mindre än 50 kopior/ml) mellan efavirenz 200 mg, 400 mg och 600 mg i kombination med lamivudin och zidovudin, men patientantalet var begränsat. Efterföljande studier har visat på den antivirala effektiviteten av 600 mg-dosen och en acceptabel säkerhetsprofil, vilket rättfärdigat dosvalet.

Dubbelterapi

Behandling med efavirenz (EFV) + indinavir (IDV) (n=148) jämfördes med standardterapi med IDV + lamivudin (3TC) + zidovudin (ZDV) (n=148) i en öppen studie (DMP266-006) (2) inkluderande totalt 450 behandlingsnaiva patienter. Av patienterna uppnådde 66% respektive 56% HIV-nivåer mindre än 400 kopior/ml och 47% respektive 44% mindre än 50 kopior/ml efter sex månaders behandling. CD4-cellstegringen var 134 respektive 115 celler/mm3 och HIV-RNA minskningen 1,83 respektive 1,80 log10. Preliminära resultat efter 48 veckors behandling visade att den antivirala effekten kvarstod hos 53% respektive 48% med virusnivåer mindre än 400 kopior/ml och att CD 4-ökningen var 160 respektive 147 celler/mm3. Det visades således klart att dubbelterapi med efavirenz i kombination med en proteashämmare var jämförbar med standardregimen inkluderande en proteashämmare + två nukleosidanaloger. IDV tolererades bättre med EFV än med nukleosidanaloger, huvudsakligen beroende på mindre frekvens av gastrointestinala symtom.

Trippelterapi

I studien 266-006 fanns en tredje terapiarm inkluderande EFV+3TC+ZDV (n=154) som uppvisade en signifikant bättre effekt jämfört med standardregimen. Viral respons vid 24 veckor var 75% (mindre än 400 kopior/ml) och 58% (mindre än 50 kopior/ml) och vid 48 veckor 71% respektive 65%. CD4+ ökade med 129 celler och HIV-RNA minskade med 2,1 log10 efter 24 veckor. Viktigt att påpeka är dock att bortfallet i standardarmen var större än i efavirenzarmen, vilket kan ha bidragit till skillnaderna i responsfrekvenserna. Resultatet bestod dock även medelst analys med LOCF. I den pivotala studien ACTG 364 (3), som inkluderade behandlingserfarna patienter, påvisades också en signifikant skillnad i viral respons (mindre än 500 kopior) med EFV + två NRTI (60%) jämfört med nelfinavir (NFV) + två NRTI (45%) efter 24 veckors behandling.

Kvadrupelterapi

Kombination av fyra medel med EFV + PI + två NRTI hos behandlingserfarna patienter visades i två pivotala studier 266-020 (n=184) (4) och ACTG 364 (n=195) vara överlägsen standardregimen med PI + två NRTI. I studien 020 uppnådde 64% respektive 53% av patienterna HIV-nivåer mindre än 400 kopior/ml och 54% respektive 37% mindre än 50 kopior/ml vid vecka 24. I ACTG-studien var motsvarande siffror 78% respektive 45% (mindre än 500 kopior/ml). Studierna visade också att byte av NRTI-preparat vid terapistart var en fördel. Långtidsdata från 48 veckor saknas.

Pediatrisk studie

I studien ACTG 382 (5), med huvudsyfte att klarlägga efavirenz farmakokinetik som bas för dosval, inkluderades 57 NRTI-erfarna barn i åldrarna 3-16 år. Klinisk effekt evaluerades i kombination med nelfinavir och 1-2 NRTI. Redan efter två veckor hade 51% av barnen icke detekterbara virusnivåer. Responsfrekvensen av patienterna med HIV-RNA mindre än 400 kopior/ml vid 48 veckor var 60%.

Farmakodynamik och resistensutveckling

Efavirenz är en benzoxazinon av icke-nukleosid omvänt transkriptashämmarenatur, som avbryter omvänd transkription av viralt RNA till DNA, vilket är ett kritiskt steg i HIV-replikationen. Efavirenz binds direkt till HIV RT-enzymet och blockerar den RNA-beroende och DNA-beroende polymerasaktiviteten genom att orsaka ett brott i enzymets katalytiska region. Efavirenz är en icke-kompetitiv hämmare av HIV-1 RT, men hämmar inte signifikant HIV-2 RT eller cellulära DNA-polymeraser. Aktiviteten mot HIV subtyp A är ej evaluerad i kliniska studier.

Effekten av efavirenz in vitro mot virala varianter med aminosyrasubstitutioner vid position 48, 108, 179, 181, eller 236 i RT eller varianter med substitutioner i proteas var jämförbar med dem som sågs med vildtypsvirus. Enstaka substitutioner som ledde till mer uttalad resistens mot efavirenz i cellkultur motsvarade en leucin® isoleucinändring i position 100 (L100I, 17-22-faldig resistens) och en lysin® aspargin vid position 103 (K103N, 18-33-faldig resistens). Mer än 100-faldig nedsättning av känslighet observerades hos HIV-varianter som uttryckte K103N förutom andra mutationer i RT.

K103N är den variant som mest frekvent observerades i virala isolat från patienter som fick behandlingssvikt på EFV i kombination med IDV eller 3TC + ZDV. Substitutioner vid RT-positioner 100, 101, 108, 138, 188 eller 190 observerades i lägre frekvens och endast i kombination med K103N. Inga isolat uppvisade K103N i patientprov tagna före behandling. Mönstret för mutationer i RT associerade med resistens mot efavirenz var oberoende av andra antiretrovirala medel som användes i kombination med EFV. Vad gäller resistensutveckling finns dock endast begränsade långtidsdata.

Korsresistensprofiler för efavirenz, nevirapin och delavirdin visade att K103N ger förlust av känslighet mot all tre NNRTI. Risken för korsresistens mellan efavirenz och proteashämmare eller NRTI bedöms som låg på grund av olika målenzymer respektive målbindningsställen.

Farmakokinetik

Efavirenz farmakokinetik bedöms vara välkarakteriserad. Maximal plasmakoncentration uppnås efter cirka fem timmar och steady state uppnås efter 6-7 dagar. Biotillgängligheten ökade med 50% då efavirenz intogs samtidigt med fettrik föda, men normalt sammansatt kost gav ingen förändring av biotillgängligheten, varför efavirenz kan tas oberoende av föda. Halveringstiden av efavirenz är 40-55 timmar och elimineringen sker huvudsakligen genom levermetabolism, katalyserad av P-450-enzymen CYP2B6 samt CYP3A4. Efavirenz både inducerar och inhiberar aktiviteten av det sistnämnda enzymet samt inhiberar också flera andra av de vanligaste läkemedelsmetaboliserande isoenzymen och uppvisar därmed en stor interaktionspotential. Efavirenz är kontraindicerat vid behandling med vissa läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (v g se produktresumé 4.3 Kontraindikationer). När det gäller kombinationsterapi med proteashämmare bör sakvinavir undvikas och indinavirdosen justeras. Monitorering av leverenzym rekommenderas då efavirenz ges tillsammans med ritonavir. Det finns för närvarande ingen information om eventuella interaktioner mellan efavirenz och andra NNRTI.

Efavirenz kan ges i normal dos till patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning, men patienterna bör följas noggrant med avseende på biverkningar. Patienter med kraftigt försämrad leverfunktion bör ej behandlas med efavirenz. Hos barn (över tre års ålder) var farmakokinetiken likartad den hos vuxna.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetspopulationen inkluderade totalt 2 215 patienter, av vilka 815 hade exponerats för efavirenz i minst 24 veckor. Över 2 000 patienter hade behandlats med den godkända dosen 600 mg. Säkerhetsdata från de kontrollerade studierna (fas II/III) inkluderade 413 efavirenzbehandlade patienter och 297 kontrollbehandlade patienter. Data från 381 friska försökspersoner exponerade för efavirenz i farmakokinetiska korttidsstudier ingick också i säkerhetsdokumentationen.

Av efavirenzbehandlade patienter avbröt 5,8% (43/746) på grund av biverkningar mot 8,5% av kontrollbehandlade patienter. Vanligaste orsaken var CNS-symtom, gastrointestinala symtom, hudutslag, trötthet, huvudvärk och förhöjda levervärden. Allvarliga medicinska händelser rapporterades hos 4% (80/2 215) av efavirenzbehandlade patienter varav 34 ansågs relaterade till behandlingen. Tre patienter hade hudutslag av allvarlig grad. Enstaka fall av pankreatit har rapporterats. Inget av de fem dödsfall som inträffade under studierna ansågs vara associerat med efavirenz.

De mest påtagliga biverkningarna associerade med efavirenz i de kliniska studierna var hudutslag och centralnervösa symtom. I kliniska studier med efavirenz givet i kombination med nukleosidanaloger och/eller proteashämmare var de vanligaste medicinska händelserna: illamående (29,1%), yrsel (26,2%), huvudvärk (23,5%), diarré (23,5%), hudutslag (14,8%), insomnia (13,3%) och nedsatt koncentrationsförmåga (11,4%).

Hudutslag: I kliniska studier rapporterades hudutslag hos 28% av efavirenzbehandlade vuxna patienter och hos 18% av kontroller. Svåra utslag förekom hos 0,7% av patienterna och 1,7% avbröt behandlingen på grund av hudutslag. Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats i en frekvens av 0,14%. Hudutslagen var vanligen lindriga till måttliga och uppträdde oftast inom de två första veckorna och försvann vanligen inom en månad. Hos barn förekom utslag i högre frekvens (40%) och fler av allvarlig grad (7%). Begränsade data från 19 patienter med nevirapinutlösta hudutslag som sedan behandlades med efavirenz visade att nio av dessa ånyo utvecklade hudsymtom.

Centralnervösa symtom: CNS-symtomen var av varierande natur och beskrevs ofta som yrsel, sömnlöshet, somnolens, nedsatt koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet. I kliniska studier rapporterade 22,8% av efavirenzbehandlade patienter dessa biverkningar jämfört med 10,1% av kontrollpatienterna. Symtomen bedömdes som svåra hos 2,9% av patienterna och inkluderade psykosliknande reaktioner, vanföreställningar och i sällsynta fall svår akut depression. Totalt avbröt 2,7% av patienterna terapin på grund av CNS-biverkningar. CNS-symtomen debuterade vanligen snabbt under behandlingens första till andra dag och försvann i regel efter de första 2-4 veckorna. Hos friska icke-infekterade patienter debuterade CNS-symtomen inom en timme efter given dos och hade en median duration av tre timmar. Dosering vid sänggående tycktes möjligen förbättra toleransen för dessa symtom och rekommenderas under de första 2-4 veckorna. Mekanismen bakom CNS-symtomen är okänd och potentiella riskfaktorer är ej kända. Viss predisposition för svåra reaktioner förelåg dock hos patienter med depression eller medicinmissbruk i anamnesen.

Laboratorievärden: Förhöjningar av leverenzymer observerades framför allt hos patienter seropositiva för hepatit C och/eller B med en frekvens av 13% (förhöjda ALAT över 5 ggr normalvärdet), varför man hos dessa patienter rekommenderar regelbunden kontroll av leverprover. Förhöjningar av GGT, som var relativt vanligt förekommande, kan avspegla enzyminduktion snarare än levertoxicitet. Måttliga ökningar av triglycerid- och totalkolesterolvärden (framför allt av HDL-kolesterol) observerades hos efavirenzbehandlade patienter samt ett fall av nydebuterad diabetes.

Graviditet: Efavirenz har teratogena effekter på apa med missbildningar påvisade hos 3/20 apfoster där modern fick efavirenz i doser som motsvarar den humana dosen 600 mg x 1. Efavirenz är därför strikt kontraindicerat vid graviditet.

Litteratur

Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.