Singulair är indicerat vid astma som tilläggsbehandling hos de patienter med mild till måttlig kronisk astma som ej uppnått fullgod kontroll vid behandling med inhalationssteroider och hos vilka vid behovsmedicinering med kortverkande beta-agonister ej givit tillräcklig klinisk kontroll av astman. Singulair är också indicerat som profylax vid astma där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten. (Tryckt version: 1998;9(3)).
Sammanfattning
Montelukast verkar genom att hämma effekten av cysteinylinnehållande leukotriener: LTC4, LTD4 och LTE4. Medlet har i kliniska studier visats ge en bättre effekt än placebo vid lätt till måttlig astma vad gäller lungfunktion, symtom och behov av kortverkande beta-agonister. Montelukast ger sämre effekt än behandling med låg dos inhalationssteroid, men har en viss tilläggseffekt när det kombineras med beklometason.
Jämförande studier avseende behandling med kromoglikat saknas. Likaledes saknas studier i vilka montelukast i kombination med inhalationssteroider har jämförts med andra typer av tilläggsterapi vid inhalationssteroidbehandling såsom långverkande beta2-agonister eller teofyllin. Montelukast ger en partiell hämning av luftvägssammandragning vid ansträngningsprovokation. Förekomsten av biverkningar har varit låg. Antalet patienter som erhållit långtidsbehandling med montelukast är begränsat. Montelukast är en ny behandlingsprincip, vars plats i astmabehandlingen och slutliga terapeutiska värde för patienten ännu ej är fastställd.
Läkemedelsverkets värdering
Montelukast är att betrakta som ett huvudsakligen indirekt bronkdilaterande läkemedel. Kliniskt relevanta antiinflammatoriska effekter har ej dokumenterats. Montelukast är därför ej ett ersättningsalternativ till antiinflammatorisk behandling. Läkemedlet torde hos vuxna ha sin huvudsakliga plats som tilläggsbehandling till patienter som ej uppnått fullgod kontroll med inhalationssteroidbehandling.
Värderingen försvåras dock av att jämförande studier av montelukast och andra typer av tilläggsbehandlingar vid inhalationssteroidbehandling saknas. Den kliniska dokumentationen vad gäller barnberedningen är begränsad.
Verksam beståndsdel
Den aktiva beståndsdelen är montelukastsyra. I preparatet föreligger montelukast som natriumsalt. Montelukast natrium har god löslighet i vatten. Montelukast natrium har ett asymmetriskt kol och föreligger i preparatet som en ren stereoisomer.
Indikationer
Singulair är indicerat vid astma som tilläggsbehandling hos de patienter med mild till måttlig kronisk astma som ej uppnått fullgod kontroll vid behandling med inhalationssteroider och hos vilka vid behovsmedicinering med kortverkande beta-agonister ej givit tillräcklig klinisk kontroll av astman. Singulair är också indicerat som profylax vid astma där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten.
Dosering
Vuxna (15 år och äldre):1 tablett à 10 mg dagligen.
Barn (6-14 år): 1 tuggtablett à 5 mg dagligen.
Klinik
Bakgrund
Montelukast representerar en ny typ av läkemedel vid astma - leukotrienreceptorantagonister.
Leukotriener frisätts av mastceller och granulocyter i luftvägarna. Leukotrien A4 (LTA4) spjälkas till LTB4, som har leukocytaktiverande effekt, samt till de cysteinylinnehållande leukotrienerna LTC4, LTD4 och LTE4, som åstadkommer luftvägsobstruktion genom glatt muskelsammandragning. Cysteinylleukotrienerna har även visats stimulera slemsekretion, öka kapillärpermeabiliteten samt infiltrationen av eosinofila granulocyter i luftvägarna. Två typer av antileukotriener har utvecklats: 5-lipoxygenashämmare som hämmar syntesen av alla typer av leukotriener och CystLT1-antagonister som hämmar effekten cysteinylinnehållande leukotriener. Till den sistnämnda gruppen hör montelukast som är den första godkända antileukotrienreceptorantagonisten i Sverige.
Klinisk effekt
Studierna i den kliniska effektdokumentationen har varit randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade. Ingen av fas III-studierna är ännu publicerad. Undersökningsperioden har i regel varit relativt kort (upp till 14 veckor).
Effekt på symtom och lungfunktion
På patienter som enbart använder beta2-agonister vid behov ger montelukast en bättre effekt avseende lungfunktion (skillnad i FEV1-förändring 9%), symtom och användning av beta2-agonister (20%), än placebo. I en jämförande studie hade montelukast sämre effekt än behandling med lågdos inhalationssteroid, beklometason (BDP) 400 mcg/dygn, avseende förändring i FEV1 (6%), symtom och användning av beta2-agonister vid behov (16%).
Kombinationsbehandling med montelukast och inhalationssteroider har undersökts i en studie där behandling med lågdos inhalationssteroid (BDP 400 mcg/dygn) hade bättre effekt än behandling med montelukast eller placebo. Kombinationen BDP+montelukast gav dock bättre effekt än behandling med enbart BDP vad gällde FEV1 (skillnad 4%) och nattsymtom. I en undersökning avseende möjlighet till nedtrappning av inhalationssteroider gick det att minska steroiderna mer (18%) vid behandling av montelukast än med placebo.
I en fyraveckorsstudie på patienter med NSAID-intolerans gav behandling med montelukast som tillägg till patienter, som flertalet (88%) stod på medelhög/hög dos inhalationssteroid och/eller peroral steroid, en bättre effekt vad gällde FEV1 (10%), minskad användning av beta2-agonister vid behov (28%), förekomst av nattastma och minskat antal exacerbationer jämfört med placebobehandling.
Erfarenheten vad gäller användning av montelukast på barn är begränsad. I en åttaveckorsstudie gav behandling med montelukast en något bättre effekt på FEV1 (4%) och högre skattning på livskvalitetsformulär än placebo.
Montelukast har visat sig minska nedgången av FEV1 vid ansträngningsprovokation hos både barn och vuxna 20-24 timmar efter tablettintag. Skillnaden mellan montelukast och placebo avseende maximal FEV1-sänkning var i bägge grupperna 8%, vilket motsvarar 31% inhibition av den maximala FEV1- sänkningen vid ansträngningsprovokation hos både vuxna och barn. Effekten kvarstod oförändrad under de tolv veckor studien (vuxna) pågick.
Inga jämförande studier avseende behandling med natriumkromoglikat finns i den kliniska effektdokumentationen. Likaledes saknas jämförande studier av montelukast i kombination med inhalationssteroider och andra typer av tilläggsterapi vid inhalationssteroidbehandling såsom långverkande beta2-agonister eller teofyllin.
Antiinflammatorisk effekt
Det är ännu inte visat att montelukast har kliniskt relevanta antiinflammatoriska effekter. Montelukast har visat en hämmande effekt på tidig och sen fas av allergenutlöst luftvägsobstruktion genom att blockera de bronkmuskelsammandragande cysteinyl-leukotrienerna LTC4, LTD4 och LTE4. Montelukast påverkar inte effekten av leukotrienen LTB4, vars huvudsakliga uppgift är att rekrytera neutrofiler samt makrofager, och en hämmande effekt av montelukast på tidig och sen fas av allergenutlöst hudreaktion har ej visats.
Inhalation av den stabilaste cysteinylleukotrienen LTE4 ansamlar granulocyter, framför allt eosinofiler, i astmatikers luftvägar. Denna ansamling av inflammatoriska celler kan helt eller delvis förklaras av en CystLT1-receptormedierad axonreflex och sekundär bildning av LTB4 och andra granulocytkemotaktiska mediatorer. Givet intrakutant är de mer potenta cysteinylleukotrienerna LTC4 och LTD4 ekvipotenta med histamin vad gäller att utlösa en "wheel" och "flare"-reaktion.
Visst belägg för en antiinflammatorisk effekt av montelukast på inflammatoriska celler visades i en fyraveckorsstudie där förändring i sputumeosinofili studerades. I placebogruppen uppmättes en marginell ökning av antalet eosinofiler medan montelukastgruppen visade en upp emot 50%-ig reduktion av antalet eosinofiler (p<0,05). I sex studier där antalet blodeosinofiler räknades registrerades en statistiskt signifikant minskning av eosinofilerna i tre av studierna.
Ingen effekt påvisades på ospecifik bronkiell reaktivitet (metakolin) efter tolv veckors behandling med montelukast. Montelukast har ej visat positiva effekter på kliniskt relevanta astmaexacerbationer, dvs genom att visa en förlängning av tiden till den andra kortisonkrävande astmaexacerbationen utan samtidig försämring av den mellanliggande exacerbationen.
Säkerhetsvärdering
Effekten av montelukast har studerats på 2 600 vuxna (15 år och äldre), varav 253 individer har behandlats mer än ett år. Erfarenheterna vad gäller behandling med montelukast på barn är betydligt mer begränsad, 400 barn, varav de flesta bara följts upp till åtta veckor. Antalet barn som har behandlats med montelukast i ett år eller mer är 121.
Förekomsten av biverkningar har i regel varit på samma nivå som vid placebobehandling. De vanligaste rapporterade biverkningarna hos vuxna har varit (placebofrekvens inom parentes) huvudvärk 18,4% (18,1), diarré 3,1% (3,1), buksmärta 2,9% (2,5), hosta 2,7% (2,4). Hos barn har de vanligaste rapporterade biverkningarna varit feber 7,5% (3,7), illamående 4,0% (3,7) och diarré 3,0% (0,7). Ingen ökad förekomst av påverkan på leverenzymer har konstaterats vid behandling med montelukast. Biverkningsprofilen är densamma i studier av ett begränsat antal patienter som följts upp till sex månader. Antalet personer som exponerats för montelukast under längre tid är för litet för att kunna utesluta mer sällsynta biverkningar vid långtidsbehandling.
Inga säkra läkemedelsinteraktioner har påvisats vid behandling med montelukast. Eftersom montelukast metaboliseras i levern via CYP 3A4 skall försiktighet iakttas vid samtidig medicinering med läkemedel som inducerar CYP 3A4 såsom fenytoin, fenobarbital och rifampicin.