Simdax (levosimendan)

Sammanfattning

Simdax är ett nytt läkemedel för intravenös behandling av hjärtsvikt då behov av inotropt stöd föreligger. Den aktiva substansen, levosimendan är en så kallad kalciumsensitiserare som har kärldilaterande och positivt inotropa egenskaper. I hemodynamiska studier har Simdax visats ge en dosberoende ökning av hjärtminutvolym, slagvolym och hjärtfrekvens, och en reduktion av lungornas kapillära inkilningstryck (PCWP), systoliskt och diastoliskt blodtryck och total perifer resistens. Vid rekommenderad dosering har ingen toleransutveckling setts under 24-timmars behandling och de positiva hemodynamiska effekterna kvarstår väsentligen oförändrade i ytterligare minst 24 timmar efter avslutat infusion. Detta förklaras sannolikt av förekomsten av en aktiv metabolit med långsam eliminering. Behandlingsduration överstigande 24 timmar är förenad med ökad förekomst av hypotension och takykardi.

I kontrollerade studier har en kliniskt relevant effekt visats hos patienter med försämrad kronisk hjärtsvikt och hos patienter med nydebuterad hjärtsvikt efter hjärtinfarkt. Positiv hemodynamisk effekt uppnås utan oacceptabelt hög förekomst av takykardi eller hypotension. Risken för hypokalemi, huvudvärk och illamående är signifikant ökad jämfört med placebo, men incidens och allvarlighetsgrad bedöms acceptabel vid rekommenderad dosering. Risken för koronarischemi och allvarliga arytmier tycks mindre än vid dobutaminbehandling.

Inga negativa effekter på överlevnad har noterats i retrospektiv uppföljning upp till sex månader.

Läkemedelsverkets värdering

Simdax bedöms vara ett värdefullt tillskott för tillfällig behandling av hjärtsvikt.

Verksam beståndsdel

Simdax

Den aktiva substansen levosimendan har ett kiralt centra varför två enantiomerer är möjliga (se bild ovan). Levosimendan har ett pKa på 6,2 och är praktiskt taget olösligt vid surt pH (fosfat buffert). Lösligheten förbättras dock med ökande pH (fosfat buffert).

Indikation

Hjärtsvikt med nedsatt vävnadsperfusion. Effekt har visats vid försämrad kronisk hjärtsvikt och vid nytillkommen hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

Simdax bör endast användas som tilläggsbehandling då konventionell behandling med till exempel diuretika, ACE-hämmare och digitalis inte är tillräcklig.

Klinik

Bakgrund

Levosimendan är en så kallad kalciumsensitiserare. Levosimendan ökar de kontraktila proteinernas kalciumkänslighet genom bindning till kardiellt troponin C och har därigenom en positiv inotrop verkan. Vidare öppnar levosimendan ATP-känsliga kaliumkanaler i kärlens glatta muskulatur, vilket medför en vasodilatation.

Klinisk effekt

I hemodynamiska studier inkluderande patienter med både stabil och instabil hjärtsvikt har levosimendan visats ge en dosberoende ökning av hjärtminutvolym, slagvolym och hjärtfrekvens, och en reduktion av lungornas kapillära inkilningstryck (PCWP), systoliskt och diastoliskt blodtryck, höger förmakstryck och total perifer resistens.

Levosimendans hemodynamiska effekter är signifikant överlägsna placebo och signifikant bättre än dobutamins (10 µg/kg/min). Vid rekommenderade doser uppnås de positiva hemodynamiska effekterna utan en oacceptabelt hög förekomst av takykardi eller hypotension. Jämförande studier med fosfodiesterashämmare föreligger ej.

Rekommenderad dosering är en laddningsdos på 12 µg/kg som infunderas under tio minuter åtföljd av en kontinuerlig infusion på 0,1 µg/kg/min. Infusionshastigheten justeras efter 30-60 minuter beroende på terapeutiskt svar och tolerans. Högsta rekommenderade infusionshastighet är 0,2 µg/kg/min. Rekommenderad behandlingsduration vid inkompenserad kronisk hjärtsvikt är 24 timmar. Vid nytillkommen hjärtsvikt efter en akut hjärtinfarkt finns endast erfarenhet av behandling upp till sex timmar.

Under en 24-timmars infusion av levosimendan har, till skillnad mot dobutamin, ingen toleransutveckling noterats. Efter avslutad 24-timmars infusion kvarstår de positiva hemodynamiska effekterna väsentligen oförändrade i ytterligare minst 24 timmar. Detta kan delvis härledas till förekomsten av en aktiv metabolit som når maximal plasmakoncentration cirka 48 timmar efter avslutat behandling. Effekt på blodtryck och hjärtfrekvens kvarstår i allmänhet tre till fyra dagar respektive sju till nio dagar.

Två studier ligger huvudsakligen till grund för den kliniska effekt- och säkerhetsanalysen. I LIDO-studien (1) inkluderades 203 patienter med huvudsakligen svår kronisk hjärtsvikt (cardiac index <2,5 L/min/m2, ejektionsfraktion =35%, PCWP >15 mmHg) som bedömdes vara i behov av iv inotropt stöd på grund av dålig vävnadsperfusion. Patienterna randomiserades till 24-timmars behandling med levosimendan eller dobutamin (10 µg/kg/min). Den primära utfallsparametern var andelen patienter som uppvisade hemodynamisk förbättring definierad som >30% ökning i cardiac output och =25% reduktion av PCWP.

Vid 24 timmar uppvisade signifikant fler patienter i levosimendangruppen en hemodynamisk förbättring jämfört med dobutamingruppen (28% mot 15%, p=0,022). Förbättring avseende dyspné (68% mot 59%) och trötthet (63% mot 47%) skilde sig ej signifikant mellan behandlingsgrupperna.

I RUSSLAN-studien (2) inkluderades 504 patienter som bedömdes vara i behov av inotropt stöd på grund av vänsterkammarsvikt (baserat på klinisk bild och röntgenundersökning) inom fem dagar efter en akut hjärtinfarkt. Patienterna randomiserades till sex timmars behandling med placebo eller levosimendan (fyra skilda dosregimer). Detta var en säkerhetsstudie där den primära utfallsparametern var antalet patienter som utvecklade klinisk relevant hypotension och/eller koronarischemi under infusionsbehandlingen.

Förekomsten av hypotension och/eller koronarischemi skilde sig ej signifikant mellan placebo och de fyra levosimendangrupperna sammanslagna (10,8% mot 13,4%, p=0,456). En ökad risk (19,0%) sågs endast i levosimendangruppen som gavs den högsta doseringen (0,4 µg/kg/min). En retrospektiv analys visar att behandlingsvinsten dr begränsad till de patienter som vid inklusion hade tecken på nedsatt vävnadsperfusion.

Farmakokinetik

Levosimendan uppvisar linjär farmakokinetik. Distributionsvolymen (Vss) är cirka 0,2 L/kg. Levosimendan binds till 97-98% till plasmaproteiner. Clearance är cirka 3,0 ml/min/kg och halveringstiden cirka en timme. Levosimendan elimineras via metabolism, huvudsakligen konjugering. Cirka 5% av dosen metaboliseras i tarmen via reduktion till aminofenylpyridazinon (OR-1855) som sedan den åter absorberats metaboliseras av N-acetyltransferas till den aktiva metaboliten OR-1896. De cirkulerande metaboliterna OR-1855 och OR-1896 bildas och elimineras långsamt. Maximal plasmakoncentration uppnås cirka två dagar efter avslutad levosimendaninfusion. Halveringstiden för metaboliterna är cirka 75-80 timmar. Elimineringen av den aktiva metaboliten OR-1896 har inte utvärderats fullständigt och eventuella interaktioner med eliminationen av denna metabolit kan inte förutsägas.

Säkerhetsvärdering

I det kliniska utvecklingsprogrammet har drygt 900 patienter behandlats med levosimendan. Jämfört med placebo är levosimendanbehandling förenad med en ökad förekomst av huvudvärk (4,2%), illamående (2,7%), hypotension (4,5%), takykardi (2,9%) och hypokalemi (2,5%). Incidens och allvarlighetsgrad av dessa biverkningar bedöms som acceptabel vid rekommenderad dosering.

Ett flertal inotropa substanser kan inducera koronarischemi men denna risk är liten med levosimendan. Data indikerar att levosimendan i ringa grad påverkar myokardiets syrekonsumtion. Risken att utveckla koronarischemi är mindre jämfört med dobutamin. Hos post-infarktpatienter med hjärtsvikt var förekomsten av koronarischemi ej signifikant ökad hos levosimendanbehandlade patienter jämfört med placebo.

Vid infusionhastigheter =0,4 µg/kg/min ses en ffrlängning av QTc-intervallet, sannolikt på grund av inducerad takykardi. Vid rekommenderad dosering (=0,2 µg/kg/min) sågs ingen signifikant förlängning av QTc jämfört med placebo. Vidare har inga fall av Torsades de Pointes rapporterats och förekomsten av kammartakykardi eller kammarflimmer är ej ökad jämfört med placebo.

I de kliniska studierna har levosimendan givits som tillägg till konventionell sviktbehandling. Då majoriteten av patienter behandlats med ett stort antal kardiovaskulära läkemedel samtidigt är en utvärdering av farmakodynamiska interaktioner svår. Det föreligger inga hållpunkter för allvarliga interaktioner mellan levosimendan och sedvanliga läkemedel vid sviktbehandling, men en ökad risk för hypotension kan ej uteslutas då levosimendan ges samtidigt med andra inotropa substanser (förutom digoxin), och rekommenderas sålunda ej. Förekomsten av en aktiv metabolit med långsam eliminering som ej är fullständigt utredd gör att potentiella interaktioner med metabolitens eliminering ej kan förutses. En sådan interaktion skulle kunna resultera i förlängd effekt på blodtryck och hjärtfrekvens.

Levosimendan ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion, eftersom farmakokinetiken av den aktiva metaboliten OR-1896 ej har studerats i dessa patientgrupper.

Det finns inga hållpunkter för effekt- eller säkerhetsproblem hos äldre eller hos kvinnor.

Ingen av studierna var primärt utformad för att analysera effekt på mortalitet. I LIDO-studien visade en prespecificerad sekundäranalys att död eller försämrad hjärtsvikt under de första 31 dagarna var signifikant minskad i levosimendangruppen jämfört med dobutamingruppen (7,8% mot 17%). En retrospektiv analys vid 180 dagar visade en signifikant reducerad mortalitet i levosimendangruppen (26,2% mot 38%), som relaterade till minskad död i hjärtsvikt (12 fall mot 25). Även antalet patientdagar levande och ej inlagd på sjukhus var högre i levosimendangruppen under 180 dagar (median:157 dagar mot 133 dagar, p=0,027).

I RUSSLAN-studien analyserades dödlighet vid dag 14 innan randomiseringskoden bröts. I levosimendangruppen sågs en signifikant reducerad dödlighet jämfört med placebo (11,4% mot 19,6%), som delvis förklaras av en minskad förekomst av hjärtruptur. Retrospektiv analys av dödlighet upp till 180 dagar visade en signifikant reduktion i levosimendangruppen (22,6% mot 31,4%).

Sålunda stöder data att levosimendan saknar negativa effekter på mortalitet upp till sex månaders uppföljning. Positiva effekter avseende mortalitet/morbiditet behöver verifieras i adekvat utformade prospektiva studier.

Litteratur

1. Follath F et al. Dose-ranging and safety with intravenous levosimendan in low-output heart failure: experience in three pilot studies and out-line of the levosimendan infusion versus dobutamine (LIDO) trial. Am. J. Cardiol. 1999;83:21(I)-25(I).
2. Follath F et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan in servere low-output heart failure. Circulation 1999;100:I-646.
3. Nieminen MS et al. Randomized study on safety an effectiveness of levosimendan in patients with left ventricular failure after an acute myocardial infarct. Circulation 1999;100:I-646.
4. Nieminen M et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2000;36(6):1903-12.
5. Slawsky MT et al. Acute hemodynamic and clinical effect of levosimendan in patients with severe heart failure. Circulation 2000;102(18):2222-7.
6. Lilleberg J et al. Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur. Heart J. 1998;19(4):660-8.