Sifrol (pramipexol)

Sammanfattning

Sifrol är en syntetisk preferentiell dopamin D3-agonist avsedd för tilläggsbehandling tillsammans med levodopa vid Parkinsons sjukdom. Denna nya dopaminagonist har icke varit föremål för jämförande studier gentemot andra liknande preparat och dess eventuella fördelar är därför ännu svårbedömda. Effektivitet i jämförelse med placebo har dokumenterats, varvid effekterna på motoriska symtom var något ojämna. En reducerad OFF-tid kunde konstateras, men om detta skedde på bekostnad av ökade dyskinesier har ej testats i studierna. Det är ännu för tidigt att avgöra om denna nya kategori av dopaminagonister saknar ergotaminpreparatens biverkan lungfibros.

Läkemedelsverkets värdering

I avsaknad av jämförande studier mot andra antiparkinsonmedel kan Sifrols plats i terapin inte värderas för närvarande.

Verksam beståndsdel

Pramipexoldihydrokloridmonohydrat

Den verksamma beståndsdelen, pramipexol, är ett tetrahydrobensotiazolderivat som saknar strukturell likhet med tidigare registrerade preparat för behandling av parkinsonism. Pramipexol utgörs av (S)-enantiomeren och föreligger som ett dihydrokloridmonohydrat i Sifrol. Substansen är lättlöslig i vatten, löslig i metanol, men svårlöslig i diklormetan. Formuleringen är en konventionell "immediate release" tablett.

Den aktiva beståndsdelen, pramipexol, är ett syntetiskt aminobensotiazolderivat som har dopaminagonisteffekter, med preferentiell bindning till D3-receptorn. I motsats till de dopaminagonister som tidigare använts vid Parkinsonbehandling är pramipexol inte framtagen ur ergotamin.

Indikation

Pramipexol ges tillsammans med levodopa som symtomatisk behandling vid sena stadier av idiopatisk Parkinsons sjukdom. Pramipexol används under den del av sjukdomsförloppet då effekten av levodopa avtar och fluktuationer uppträder i den terapeutiska effekten (ON/OFF- fenomen).

Klinik

I en dosorienterande (1) studie gavs fyra olika fixa doser av pramipexol (1,5 mg/dag, 3,0 mg/dag, 4,5 mg/dag och 6,0 mg/dag) och placebo till sammanlagt 263 patienter med tidig Parkinson. Under sex veckor skedde en gradvis upptrappning till dessa doser, som därefter gavs regelbundet under fyra veckor. Var och en av pramipexoldoserna var signifikant bättre än placebo, men ingen statistiskt säkerställd skillnad sågs mellan doserna. Studerad variabel var summan av UPDRS-poäng inom skalorna I-III. Dessa skalor registrerar alltför olikartade företeelser - kognitiva, ADL- och motoriska funktioner - och resultaten bör ej kombineras genom summering på detta sätt. Pramipexol har inte studerats i jämförelse med aktiv komparator vid tidig Parkinson. Dessa undersökningar på tidiga Parkinsonfall gav alltså inte någon säker vägledning angående bästa dosval och monoterapi vid tidig Parkinson är f n icke en indikation för pramipexol.

Patienter med avancerad Parkinson med i genomsnitt nio års duration och Hoen & Jahr stadium III-IV

Pramipexol (eller placebo) har givits som tilläggsmedicinering till levodopa i en amerikansk 24 veckors multicenterstudie (2). Den utfördes på 358 levodopabehandlade Parkinsonpatienter som gavs 0,375 mg/d pramipexol initialt, med ökning upp till maximal tolererad dos eller högst 4,5 mg/d. Det har gjorts invändningar mot metoden för dostitrering, främst med hjälp av biverkningar, upp till högsta tolererade dos. UPDRS-skalorna II och III användes som effektmått. Man fann signifikanta förbättringar i UPDRS II (ADL-funktioner), under ON- och OFF-perioder. Däremot var effekterna på UPDRS III (motorisk funktion) ojämna och gav signifikant bättre effekter än placebo endast vid fem av de tolv kontrolltilllfällena. Reduktionen i OFF-tid hos de pramipexolbehandlade motsvarade 1,5 timme/dag och effekten var bestående och oförändrad under 24 veckors behandling. Kvaliteten på den vunna ON-tiden (huruvida den var speciellt belastad med dyskinesier) undersöktes ej.

Två mindre europeiska studier (3-4) (n=67 respektive 76) gav signifikanta effekter på UPDRS II (ADL), men inte UPDRS I, III eller IV .

Responders, med minst en timmes reduktion i OFF-tid per dag, utgjorde cirka 60% och av denna grupp uppvisade 58% dyskinesier. Däremot hade non-responders dyskinesier i 70%, antagligen emedan högre pramipexoldoser givits.

Det föreligger inga jämförande studier mot andra parkinsonmedel.

Farmakodynamik

Parkinsons sjukdom är ett tillstånd förenat med undergång av nigrostriatala dopaminneuron och därav förorsakad nedsatt dopamintransmission inom striatala hjärnområden. Alla dopaminagonister som passerar blod-hjärnbarriären kan förbättra den nedsatta dopamintransmissionen. I varierande grad har dessa medel störande effekter genom samtidig påverkan på perifera receptorer samt i vissa fall genom överstimulering av centrala receptorer, vilket kan medföra dyskinesier, hallucinos m m. De perifera effekterna gäller framför allt gastrointestinala motilitetsstörningar, med nausea, kräkningar och obstipation, samt kardiovaskulära, med postural hypotension.

Farmakokinetik 

De olika dopaminagonisterna som användes vid Parkinsons sjukdom skiljer sig i kliniken framför allt genom olika eliminationstider. För pramipexol var halveringstiden i plasma 8,5 timmar hos unga friska försökspersoner, men något ökande med ålder till tio timmar hos patienter mellan 40 och 60 års ålder. Pramipexols kinetik påverkas inte av levodopa, men levodopas absorption tycks öka vid samtidig tillförsel av pramipexol, mera påfallande hos kvinnor än hos män.

Säkerhetsvärdering

I de kliniska studierna har sammanlagt 1 400 patienter behandlats med pramipexol, 256 av dem i mer än tolv månader. Som ovan nämnts är dyskinesier en vanlig och antagligen dosberoende biverkan. Då biverkningar redovisats för alla placebokontrollerade studier sammantagna (såväl tidiga som avancerade fall), är frekvenssiffrorna ej meningsfulla. Avancerade Parkinsonfall har med sin lägre neuronala buffertkapacitet en större benägenhet att uppvisa dessa motoriska bieffekter. Hallucinos är en annan dopaminerg biverkan som främst förekommer under den tidiga dosstegringsfasen (8%), men som avtar under längre tids behandling med konstant dos (4%). Vid behandling av avancerad Parkinson ses inte denna reduktion av hallucinos vid underhållsbehandling. Det är ännu för tidigt att uttala något med säkerhet angående pulmonella biverkningar (lungfibros), som i sällsynta fall påträffas när behandling sker med ergotaminderiverade dopaminagonister. Förhoppningen är givetvis att denna kategori av biverkningar ska vara knutna enbart till de äldre ergotaminrelaterade preparaten.

Allvarliga biverkningar och dödsfall har inte förekommit i högre frekvens i pramipexol -jämfört med placebobehandlade fall. Ett undantag kan möjligen utgöras av synstörningar. Vid den värdering som ledde till ett godkännande via den centrala registreringsproceduren i EU kunde man inte fullständigt utesluta risk för retinadegeneration. Företaget ålades därför att följa upp patienter som långtidsbehandlats med pramipexol. Man har lagt in en noggrann klinisk och elektrofysiologisk undersökning i alla pågående klinska prövningar i Europa efter 2,5 års behandling. Innan dessa studier är avslutade bör pramipexol användas med försiktighet, speciellt för patienter med ökad risk för degenerativa retinaförändringar.

Litteratur

1. Kieburtz K. Safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson disease: a randomized dose-ranging study. JAMA 1997;278(2):125-30.
2. Lieberman A, Ranhosky A, Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson's disease: results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1997;49:162-8.
3. Wermuth L. Pramipexole - a new dopamine agonist: a double-blind, placebo-controlled, randomized study in advanced Parkinson's disease. 15th World Cong of Neurology, Vancouver, 5-10 Sep 1993. Can J Neurol Sci 1993;20(Suppl 4):238.
4. Pinter MM, Arnold G, Albani L, Ceballos-Baumann AO, Conrad B, Deiseroth T et al. Pramipexole in advanced Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled, randomized multicenter trial. 15th World Cong of Neurology, Vancouver, 5-10 Sep 1993. Can J Neurol Sci 1993;20(Suppl 4):234, Abstr 8-17-02.