Sifrol (pramipexol) – ny indikation

Sammanfattning

Sifrol (pramipexol) är en dopaminagonist av non-ergolintyp som sedan tidigare är godkänd för behandling av Parkinsons sjukdom och som nu även godkänts för behandling av restless legs syndrome (RLS). Vid RLS ges Sifrol en gång dagligen två till tre timmar för sänggåendet och doserna är lägre än vad som vanligen ges vid Parkinsons sjukdom.

Effekten av pramipexol vid RLS har studerats i två placebokontrollerade 12-veckorsstudier.

Den första av dessa jämförde doser på 0,25 mg; 0,5 mg och 0,75 mg salt mot placebo hos 345 patienter med RLS under tolv veckors behandling. Primära effektvariabler var the International Restless Legs Scale (IRLS) samt andelen responders för Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I) vecka 12. För båda de primära effektvariablerna sågs en statistiskt signifikant skillnad mot placebo till fördel för pramipexol. Effekten av pramipexol avtog dock under studiens gång.

Den andra 12-veckorsstudien undersökte om effekten av pramipexol kvarstod under en tre månaders dubbelblind behandlingsfas (period 2) hos patienter som hade svarat på pramipexol i en tidigare sex månaders öppen studie (period 1). Kvarstående effekt värderades genom den primära effektvariabeln tid till en specificerad försämring av CGI-I i kombination med IRLS över 15. Totalt deltog 224 patienter i period 1 av studien. Av de 183 patienter som fullbordade period 1 randomiserades 150 till placebo eller pramipexol i den dubbelblinda period 2. Av dem som randomiserats till placebo försämrades en signifikant större andel av patienterna enligt de prespecificerade kriterierna, och tid till att nå en viss specificerad försämring enligt kriterierna var signifikant kortare i placebogruppen. Relapsdefinitionen gör dock resultaten svårtolkade i termer av klinisk relevans.

Biverkningsprofilen för pramipexol hos patienter med RLS liknar den som beskrivits vid Parkinsons sjukdom. De vanligaste biverkningarna (> 5 %) som rapporterades hos patienter med restless legs var illamående, huvudvärk och trötthet. Rapporter i litteraturen tyder på att behandling av RLS med dopaminerga läkemedel kan leda till förstärkning av symtomen (”augmentation”). Frekvensen av förstärkning efter längre tids användning av pramipexol har inte utvärderats i kontrollerade kliniska prövningar. Rebound (försämring av symtomen efter abrupt utsättande av pramipexol) kan inte uteslutas.

Läkemedelsverkets värdering

Pramipexol är ett nytt alternativ vid symtomatisk behandling av måttligt svåra till svåra former av idiopatiskt restless legs syndrome. Effekten av pramipexol vid långtidsbehandling av RLS är ännu ej tillräckligt belyst.

Ny indikation

Sifrol tabletter är indicerade för symtomatisk behandling av måttligt till svårt idiopatiskt restless legs syndrome i dosering upp till 0,54 mg bas (0,75 mg salt).

Dosering

Restless legs

Den rekommenderade startdosen av Sifrol är 0,090 mg bas (motsvarar 0,125 mg salt) en gång dagligen 2-3 timmar före sänggående. För patienter med behov av ytterligare symtomatisk lindring kan dosen ökas va r4:e till 7:e dag, till maximalt 0,54 mg bas (0,75 mg salt) per dag (se tabell nedan).

Doseringsschema SIFROL

* vid behov
** ½ tablett 0,18 mg     

Klinik

Bakgrund

RLS kännetecknas av parestesier (krypningar) djupt inne i benen som kommer i vila och som lindras av rörelser. Parestesierna är svårast på kvällar och nätter. Hos cirka 80 % av patienterna uppträder under sömn ofrivilliga muskelryckningar och bensparkar (”periodic limb movements”). En primär och en sekundär sjukdomsform brukar urskiljas vid RLS beroende på om någon bakomliggande orsak kan påvisas. Läkemedel som använts vid behandling av RLS är dopaminerga medel, opioider, antiepileptika och bensodiazepiner (1).

Klinisk effekt

Pramipexoldoser i publicerad litteratur hänför sig till saltet. Doseringen i nedanstående beskrivningar av de kliniska studierna anges därför som pramipexolsalt.

Effekten av pramipexol vid RLS har studerats i två placebokontrollerade 12-veckorsstudier.

Den första av dessa (2) jämförde pramipexoldoser på 0,25 mg; 0,5 mg och 0,75 mg salt/dag mot placebo hos patienter med RLS under tolv veckors behandling. Av totalt 345 patienter randomiserades 85 till placebo och de övriga fördelades på doserna 0,25 mg; 0,5 mg eller 0,75 mg/dag. Primära effektvariabler var en skattningsskala för värdering av symtomens svårighetsgrad – ”the International Restless Legs Scale” (IRLS) (3) – samt andelen responders för ”Clinical Global Impression–Improvement” (CGI-I) vecka 12. IRLS består av tio frågor med fem svarsalternativ motsvarande en siffra mellan 0 och 4, maximal summa 40 poäng. En högre siffra innebär svårare symtom (1-10 = mild RLS, 11-20 = måttlig, 21-30 = svår, 31-40 = mycket svår RLS). I Figur 1 nedan visas reduktionen av IRLS totalpoäng efter tolv veckors behandling. Resultaten visar ett högt placebosvar, men skillnaden mot placebo var statistiskt signifikant för alla pramipexoldoser. Effekten av pramipexol avtog dock under studiens gång, och under de sista åtta behandlingsveckorna minskade effekten med cirka 25 %.

Figur 1. Effekt av placebo respektive pramipexol (PPX) i doserna 0,25; 0,50 eller 0,75 mg salt/dag på IRLS efter tolv veckors behandling. Skillnaden mot placebo är statistiskt signifikant för alla pramipexoldoser. Av figuren framgår det kraftiga placebosvaret samt den begränsade effektvinsten vid doshöjning.

 
 
Andelen CGI-I responders (p-värden avser jämförelse mot placebo) var 51,2 % (placebo), 74,7 % (0,25 mg, p = 0,0005); 67,9 % (0,5 mg, p = 0,04), 72,9 % (0,75 mg, p = 0,0038).

För den sekundära effektvariabeln Epworth Sleepiness Scale sågs ingen skillnad mellan pramipexol och placebo.

Den andra 12-veckorsstudien (4) undersökte om effekten av pramipexol kvarstod under en tre månaders dubbelblind behandlingsfas (period 2) hos patienter som hade svarat på pramipexol i en tidigare sexmånaders öppen studie (period 1). Kvarstående effekt värderades genom den primära effektvariabeln tid till en specificerad försämring av CGI-I (minimalt, mycket eller uttalat sämre jämfört med baslinjevärdet vid start av period 2) i kombination med IRLS över 15. Totalt deltog 224 patienter i period 1 av studien. Startdos av pramipexol var 0,125 mg salt per dag som kunde ökas till högst 0,75 mg salt per dag. Vid slutet av sexmånadersperioden kunde patienterna fortsätta i den dubbelblinda period 2 endast om de klassificerades som en responder enligt vissa kriterier för CGI-I och IRLS. Av totalt 183 patienter som fullbordade period 1 randomiserades 150 till placebo eller pramipexol i den dubbelblinda period 2. Av dem som randomiserats till placebo försämrades en signifikant större andel av patienterna enligt de prespecificerade kriterierna (85,5 %) jämfört med dem som randomiserats till pramipexol (20,5 %) (Figur 2). Tid till att nå en viss specificerad försämring enligt ovan angivna kriterier var signifikant kortare i placebogruppen. Resultaten så som de åskådliggörs grafiskt i figur 2 kan förefalla tydliga, men relapsdefinitionen gör resultaten svårtolkade i termer av klinisk relevans. Det krävdes en relativt liten försämring för att uppnå det specificerade kriteriet (se ovan), och den observerade skillnaden kan till viss del avspegla rebound efter plötsligt utsättande av pramipexol i placebogruppen.

Figur 2. Kaplan-Meier-analys av tid till försämring enligt specificerade kriterier i den dubbelblinda period 2.

I en tre veckors polysomnografistudie (5) undersöktes effekten av olika doser av pramipexol på periodiska benrörelser och sömnparametrar hos 106 patienter med RLS. Studien visade en signifikant reduktion av periodiska benrörelser för samtliga pramipexoldoser jämfört med placebo.

En placebokontrollerad dostitreringsstudie med Sifrol i doser på 0,125 mg salt/dag till 0,75 mg salt/dag utvärderade säkerhet och effekt på patienter med RLS under sex veckor (6). Den kontrollerade studien följdes av en 46 veckors förlängningsstudie. I den dubbelblinda fasen ingick 346 patienter som randomiserades 2:1 till pramipexol (n = 224) eller placebo (n = 114). Primär effektvariabel var förändring i IRLS-poäng från baslinjen till vecka 6 och resultat för CGI-I vecka 6. En statistiskt signifikant förbättring sågs av såväl IRSL som CGI för pramipexolgruppen jämfört med placebo. Skillnaden mot placebo var för IRSL -6,6 poäng (95 % CI -8,6; -4,5), p < 0,001. Förlängningsstudien medger på grund av sin design inga tillförlitliga slutsatser angående bibehållen effekt.

Eftersom effekten av Sifrol vid långtidsbehandling av RLS inte har undersökts tillräckligt, bör patientens effekt av behandlingen utvärderas efter tre månaders behandling och behovet av fortsatt behandling bör övervägas.

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Se produktresumé.

Säkerhetsvärdering

I de fyra studier som beskrivs i tidigare avsnitt exponerades totalt 889 patienter med RLS för pramipexol och 295 patienter för placebo. Biverkningsprofilen för pramipexol hos patienter med RLS liknar den som beskrivits vid Parkinsons sjukdom. De vanligaste biverkningarna (> 5 %) som rapporterades hos patienter med restless legs var illamående, huvudvärk och trötthet (6). Illamående och trötthet förekom oftare hos kvinnliga patienter som behandlades med pramipexol (20,8 % respektive 10,5 %) än hos manliga (6,7 % respektive 7,3 %). Rapporter i litteraturen tyder på att behandling av RLS med dopaminerga läkemedel kan leda till förstärkning av symtomen (”augmentation”) vilket innebär att symtomen börjar tidigare under kvällen eller redan under eftermiddagen, en ökning av symtomen och en spridning av symtomen även till andra extremiteter. De kontrollerade studierna med pramipexol till patienter med RLS hade i allmänhet inte tillräckligt lång duration för att adekvat visa förstärkningseffekten. Frekvensen av förstärkning efter längre tids användning av pramipexol har inte utvärderats i kontrollerade kliniska prövningar. Rebound (försämring av symtomen efter abrupt utsättande av pramipexol) kan inte uteslutas.

Referenser

1. Trenkwalder C, Paulus W, Walters AS. The restless legs syndrome. Lancet Neurology 2005;4:465-75. 
2. Winkelman JW, Sethi KD, Kushida CA, et al. Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome. Neurology 2006;67(6):1034-9.
3. Walters AS. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale for restless legs syndrome. Sleep Med 2003;4:121-32.
4. Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, et al. Controlled withdrawal of pramipexole after 6 months of open-label treatment in patients with restless legs syndrome. Mov Disord. 2006;21(9):1404-10.
5. Partinen M, Hirvonen K, Jamal L, et al. Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome: A polysomnographic dose-finding study-The PRELUDE study. Sleep Med 2006;7(5):407-17.
6. Av företaget insänd ej publicerad dokumentation.