Seroquel (quetiapin)

Sammanfattning

Quetiapin är ett atypiskt antipsykotikum, kemiskt nära relaterat till klozapin, som godkänts för behandling av schizofreni. I likhet med klozapin utövar quetiapin en del av sin verkan via 5HT-systemet. Effektiviteten vid behandling under exacerbationsfasen av kronisk schizofreni har demonstrerats i fyra pivotala, placebokontrollerade sexveckorsstudier, samt i en haloperidol-kontrollerad ettårsstudie. I jämförelsen med haloperidol var andelen patienter utan behandlingsavbrott och andelen responders densamma i de båda grupperna.

De mest effektiva doserna ligger i regel inom dosområdet 300 till 450 mg per dag. Effekt vid definierade primära negativa symtom har ej studerats. Tolerabiliteten är i regel god och läkemedlet förefaller att ge upphov till extrapyramidala biverkningar i låg frekvens. I likhet med fallet för de flesta antipsykosmedel är risken för tardiva dyskinesier otillräckligt utredd. Liksom för andra klozapinrelaterade antipsykosmedel föreligger en risk för uppkomst av hyperglykemi eller försämring av typ-2-diabetes. Andra biverkningar är viktökning och en lätt stegring i serumkolesterol och triglycerider. I vissa fall har leukopeni och neutropeni uppkommit men inga fall har varit fatala. Då quetiapin godkändes tidigare i andra europeiska länder och USA än i Sverige, föreligger idag erfarenhet av omkring en miljon patientbehandlingsår.

Läkemedelsverkets värdering

Quetiapin är ett nytt atypiskt antipsykotiskt läkemedel för behandling av schizofreni. Den kliniska effekten förefaller vara jämförbar med den av haloperidol.
Jämförande studier med andra atypiska antipsykotika saknas. I likhet med dessa medför det sannolikt låg risk för extrapyramidala biverkningar jämfört med klassiska neuroleptika.

Verksam beståndsdel

 
Quetiapin i form av ett fumaratsalt (quetiapinfumarat) är den aktiva beståndsdelen i Seroquel filmdragerad tablett. Substansen är mycket sparsamt löslig i vatten. Endast en kristallstruktur har påvisats. Molekylen har inga asymmetriska centra och uppvisar därför ingen optisk isomerism.

Indikationer

Behandling av schizofreni.

Klinik

Bakgrund

Quetiapin är en receptorantagonist med affinitet till dopamin D2- och 5HT2-receptorer. PET-studier visar 44% ockupans av D2-receptorn och 72% ockupans av 5HT-2-receptorn två timmar efter en quetiapindos. Halveringstiden på receptorerna är längre än halveringstiden i eliminationsfasen i plasma och med ledning av PET-studier har en dosering två gånger dagligen befunnits tillräcklig. Quetiapin är även en a1-antagonist.

Klinisk effekt

Korttidsstudier: Tre pivotala placebokontrollerade sexveckorsstudier visade effektivitet vid behandling av kronisk schizofreni i exacerbationsfas, medan en fjärde studie använde en subterapeutisk pseudoplacebogrupp för jämförelse (1-4). I en fix-dosstudie (1) jämfördes fem quetiapindoser (75, 150, 300, 600 och 750 mg/dag) och en haloperidoldos (12 mg/dag) med placebo. Patienterna var inneliggande på sjukhus vid behandlingens början och under minst fyra av de sex behandlingsveckorna. Antalet patienter i varje behandlingsgrupp var mellan 48 och 54. Resultaten utvärderades med hjälp av BPRS-skalan (som huvudsakligen mäter positiva schizofrenisymtom), CGI-S (som utgör en global skattning av sjukdomssymtom), samt SANS-skalan (för negativa symtom). Femtionio procent avbröt behandlingen i förtid och andelen patienter som fullföljde sex veckors behandling var i placebogruppen 31%, haloperidolgruppen 35% och i grupperna som behandlades med quetiapin i doserna 150-750 mg, mellan 44% och 55%. Man erhöll signifikant bättre resultat än placebo för quetiapindoser inom dosområdet 150 till 750 mg/dag och för haloperidol 12 mg/dag. Andelen responders, med minst 30% sänkning av BPRS-skattningarna från startpunkt till slutpunkt, visas i tabell I.

Tabell I Responders, med 30% eller större reduktion i BPRS-skattningar från startpunkten, jämförda med placebo (chi2 test).

Även SANS-skattningarna för negativa symtom och de globala CGI-S skattningarna visade fördelar för quetiapin jämfört med placebo inom dosområdet 150 till 750 mg/dag. Statistiskt signifikanta effekter uppkom efter tre veckors behandling och kvarstod till vecka sex. Det framkom inga signifikanta skillnader mellan de effektiva quetiapindoserna och haloperidol inom något skattningssystem.

En placebokontrollerad studie (2) tillämpade flexibel dosering och jämförde 54 patienter som erhöll quetiapin med 55 som gavs placebo. Patienterna var kroniskt schizofrena i akut exacerbationsfas. Quetiapinpatienterna hade vid startpunkten något högre CGI-S-poäng. BPRS-skattningar och CGI-S uppvisade efter sex veckor endast tendenser till fördelar för quetiapin över placebo (p<0,07). Skattning av negativa symtom gav signifikant bättre effekt för quetiapin än placebo.

I en tredje placebokontrollerad sexveckorsstudie (3) jämfördes hög dos quetiapin (750 mg/dag; n=96), låg dos quetiapin (250 mg/dag; n=94) och placebo (n=96). Patienterna led av kronisk schizofreni, vanligen av paranoid typ. Högdosgruppen uppvisade signifikant bättre effekt än placebo under vecka två till sex i såväl BPRS (p<0,001 vid sex veckor) som CGI-S-skattningar (p<0,01 vid sex veckor). Skattning av negativa symtom (SANS) gav bättre resultat både i jämförelse med placebo och lågdosgruppen. Bägge quetiapingrupperna hade signifikant flera responders, med 30% sänkning i BPRS skattningarna (högdos 53%, lågdos 50%) än placebogruppen (30%).

I den fjärde pivotala korttidsstudien (4) jämfördes två quetiapindoser: 50 mg/dag (25 mg x 2), och 450 mg/dag (dels som 225 mg x 2, dels som 150 mg x 3). Totalt deltog 618 patienter med kronisk eller subkronisk schizofreni. Administration två gånger dagligen gav i denna studie bättre resultat avseende BPRS och CGI-S än samma dos fördelad på tre administrationstillfällen. Quetiapin 225 mg x 2 var signifikant bättre än 25 mg x 2 vid de flesta skattningstillfällen, medan 150 mg x 3 gav bättre effekt än den låga dosen endast vid vissa skattningstillfällen. Skattning av negativa symtom (SANS) visade signifikant bättre resultat för quetiapin 225 mg x 2 än för 25 mg x 2, men 150 mg x 3 gav inga signifikanta skillnader gentemot den låga pseudoplacebodosen på SANS-skalan.

Långtidsstudie: I en dubbelblind ettårsstudie (5) jämfördes 193 patienter som randomiserats till quetiapin med 188 som fått haloperidol. Man inkluderade patienter med DSM-4-definierad schizofreni eller schizoaffektiv störning. Doserna titrerades under fem dagar upp till 300 mg quetiapin respektive 10 mg haloperidol, men kunde sedan justeras uppåt, för quetiapin till 600 mg och för haloperidol till högst 20 mg. Primär effektvariabel var andelen som genomförde alla 52 studieveckorna i vardera gruppen. Det visade sig att bortfallet var lika stort i båda grupperna, för quetiapin 79,8% och för haloperidol 79,3%.

Säkerhet

Det metabola syndromet: Vid behandling med endera av de antipsykosmedel som tillhör denna grupp (dibensotiazepiner) ökar risken för uppkomst av ett så kallat metabolt syndrom, bestående bland annat av övervikt, hyperglykemi och hyperkolesterolemi (6,7).

Blodbild: Leukopeni och/eller neutropeni har rapporterats under behandling med quetiapin, men genom observans på hithörande symtom har allvarlig, irreversibel agranulocytos hittills kunnat undvikas och leukopenin har gått i retur efter utsättning av läkemedlet. Leukopeni är dock ett tämligen frekvent fynd (>1%). Efter erfarenhet av cirka en miljon patientbehandlingsår anses medlet i detta avseende mindre riskabelt än klozapin och rutinmässiga blodkontroller av alla som undergår quetiapinbehandling har ej ansetts nödvändiga.

Malignt neuroleptikasyndrom: Denna allvarliga biverkan är vid all antipsykosbehandling, såväl med de gamla klassiska medlen som den nya generationens preparat sällsynt, men en lägre frekvens av malignt neuroleptikasyndrom förväntas ej hos dibensotiazepiner jämfört med äldre neuroleptika (8).

I de placebokontrollerade studierna var övriga akuta extrapyramidala biverkningar (parkinsonism, dystonier och akatisi) inte vanligare hos quetiapinbehandlade patienter än hos de som behandlades med placebo. Risken för uppkomst av tardiv dyskinesi är otillräckligt utredd, men detta är ej unikt för quetiapin (8). Behandling med quetiapin kan medföra trötthet och somnolens, som i regel är övergående och mest markant under de två första behandlingsveckorna. Muntorrhet, rinit, dyspepsi och förstoppning har också rapporterats. Viktökning, yrsel och asteni tillhör även de vanliga biverkningarna, jämte postural hypotension som förekommer mest i behandlingens inledningsskede (och som sammanhänger med a1-blockerande egenskaper).

Bland sällsynta biverkningar noteras enstaka rapporter om toniska kloniska generaliserade epilepsianfall, gamma-GT-stegringar och gulsot. Även enstaka fall av priapism har rapporterats.

Litteratur

1. Aravantis L et al. Multiple fixed doses of "Seroquel" (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: A comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997;42:233-40.
2. Borison R et al. ICI204,636, an atypical antipsychotic: Efficacy and Safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996;16:158-69.
3. Small J et al. Quetiapine in patients with schizophrenia: A high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Arch Gen Psychiatry 1997;54:549-57.
4. King DJ et al. A Comparison of bid and tid Dose Regimens of Quetiapin (Seroquel) in the Treatment of Schizophrenia. Psychopharmacology 1998;137(2)139-46.
5. Protokoll 0050 (opubl).
6. Must A, Spadano J, Coakley EH et al. The disease burden associated with over-weght and obesity. JAMA 1999;282:1523-9.
7. Broberger C, Hökfelt T. Peptider öppnar för nya behandlingar av övervikt och aptitlöshet. Läkartidningen 2002;99:4982-9.
8. Gunne L. Extrapyramidala motoriska symtom. SBU-rapport nr 133/2. Behandling med Neuroleptika. 1997;pp.45-78.