Rotarix, Rotavirusvaccin (levande, oralt)

Sammanfattning

Rotarix är ett oralt vaccin mot rotavirus (RV)-gastroenterit. Rotavirus är en av de vanligaste orsakerna till diarré hos barn. Rotarix är ett levande virusvaccin, baserat på en human G1P[8]-stam som attenuerats genom upprepade cellpassager. Vaccinet skyddar mot några av de vanligast förekommande serotyperna, G1P[8], G3P[8] och G9P[8]. Rotarix ges i två orala doser med ett intervall på minst fyra veckor till spädbarn från sex veckors ålder.

Skyddseffekten är visad i två fas II-studier och en fas III-studie inkluderande sammanlagt över 70 000 barn från Europa och Latinamerika. I den pivotala effektstudien var skyddseffekten mot allvarlig RV-gastroenterit 84,7 % (95 % konfidensintervall (CI): 71,7 %; 92,4 %). På serotypsnivå påvisades signifikant skyddseffekt mot tre G P[8]-typer: serotyp G1, 91,8 %, serotyp G3 87,7 %, och serotyp G9 90,6 %. Serotyperna G2P[4] och G4P[8] förekom i för få fall för att tillåta några slutsatser om effekten. I en metaanalys visades dock effekt mot serotyp G2P[4]. Skyddseffekten visades kvarstå under andra året efter vaccination.

Det finns inget etablerat serologiskt korrelat till skydd, men Rotarix har i ett flertal studier visats inducera IgA-antikroppar mot rotavirusantigen hos en stor andel av försökspersonerna. Eftersom ett tidigare vaccin mot rotavirus dragits in på grund av misstänkt association med tarminvagination är denna biverkan särskilt studerad för Rotarix. Ingen ökad risk för invagination påvisades i kliniska studier innefattande över 70 000 barn. Incidensen av diarré, kräkning, aptitlöshet, feber och irritabilitet var jämförbar mellan vaccingruppen och placebogruppen i de två kliniska studier där Rotarix/placebo gavs utan samtidig administration av andra barnvacciner. I kliniska studier förekom utsöndring av rotavirusantigen hos 50 % av barnen efter första dosen vaccin.

Nationella rekommendationer för användning av rotavirusvacciner kommer att utarbetas av ansvarig myndighet.

Läkemedelsverkets värdering

Rotarix är ett av två nya orala levande attenuerade vacciner som godkänts för förebyggande av gastroenterit orsakad av rotavirus. Rotarix bedöms vara ett nytt värdefullt vaccin för prevention av rotavirusgastroenterit hos småbarn.

Verksam beståndsdel

Efter beredning innehåller 1 dos (1 ml): Humant rotavirus stam RIX4414 (levande försvagat)* inte mindre än 10^6.0 CCID_50.
*producerat på Vero-celler

Indikationer

Rotarix är indicerat för aktiv immunisering av spädbarn från sex veckors ålder för förebyggande av gastroenterit orsakad av rotavirusinfektion.

I klinska prövningar har effekt visats mot gastroenterit orsakad av rotavirustyperna G1P[8], G3P[8] och G9P[8].

Användning av Rotarix ska baseras på officiella rekommendationer.

Dosering

Vaccinationsschemat omfattar två doser. Första dosen kan ges från sex veckors ålder. Det ska vara ett intervall på minst fyra veckor mellan doserna. Vaccinationerna ska helst ges före 16 veckors ålder, men måste vara avslutade vid 24 veckors ålder.

Det rekommenderas att spädbarn som får sin första dos med Rotarix avslutar hela tvådos-programmet med Rotarix. Det finns inga data på säkerhet, immunogenicitet eller effekt när Rotarix administreras som första dos och ett annat rotavirusvaccin administreras som andra dos eller vice versa.

Inga ytterligare doser rekommenderas efter fullföljande av primärimmuniseringen med två doser.

Administreringssätt

Rotarix är endast avsett för oral användning.

Klinik

Bakgrund

Rotavirus upptäcktes 1973 och är den enskilt viktigaste orsaken till allvarlig, akut gastroenterit hos spädbarn och barn i hela världen. Rotavirusinfektion drabbar i stort sett alla barn någon gång under de första fem levnadsåren oavsett levnadsstandard, med en högsta incidens mellan sex och 24 månaders ålder i i-länder. Totalt dör cirka 600 000 barn i världen varje år till följd av rotavirusdiarré, varav 85 % i utvecklingsländerna, (1). Morbiditeten i rotavirusgastroenterit i industrialiserade länder är också betydande med cirka 1,8 miljoner kliniska konsultationer och 233 000 hospitaliseringar årligen (2). I en undersökning gjord på 1980-talet fann man att rotavirus svarade för cirka 45 % av alla akuta diarrésjukdomar hos svenska barn och mer än 50 % av gastroenteriter som föranledde sjukhusvård (3).

Infektionen karakteriseras av en plötslig debut av frekventa kräkningar följd av vattentunn diarré och hög feber, vilket resulterar i lindrig till allvarlig dehydrering. Inkubationstiden är kort, 1-3 dagar, och symtomen brukar kvarstå 5-7 dagar.

Rotavirus är ett RNA-virus tillhörande reovirusfamiljen. Av dess elva virusproteiner inducerar de två yttre kapsidproteinerna, VP4 (P-protein) och VP7 (G-protein)neutraliserande antikroppar. Baserat på dessa två proteiner klassificeras rotavirus i olika G- och P-serotyper. Totalt har 15 G-typer och 23 P-typer identifierats, varav 10 G- och 11 P-typer isolerats från människa (4). I ett globalt perspektiv är det G-typerna G1, G3 och G4 i förening med P8 och G2 i förening med P4 som dominerar. I en undersökning av 7 000 stammar från Europa visades att G1 enskilt svarade för över 70 % av rotavirusinfektionerna följt av G4 (11 %), G2 (9 %) och G3 (2 %). G9 har ökat kraftigt under de senaste åren och representerar nu den fjärde vanligaste G-typen globalt sett. I en svensk studie fann man att G1 var den vanligast förekommande serotypen hos barn (72 %) följd av G9 (20 %) (5). Distributionen av G-/P- typer varierar kraftigt över tiden och geografiskt.

Upprepade infektioner förekommer, men är i allmänhet lindrigare än primärinfektionen. Skyddseffekten förefaller öka med antal genomgångna infektioner, från 77 % efter en första infektion till 83 % efter den andra och 92 % efter den tredje infektionen. Betydelsen av korsskydd mellan olika serotyper är inte helt klarlagd, men ett visst skydd mot heterolog infektion efter genomgången primärinfektion har visats (6). Detta korsskydd tycks breddas med efterföljande infektioner. I i-länder återinsjuknar barnen sällan vid re-exponering men i u-länder krävs åtminstone två kliniska infektioner för att bygga upp ett skydd mot symtomatisk infektion. Mekanismen bakom skyddet är inte väldefinierad och inget immunologiskt korrelat till skydd har identifierats. Data tyder dock på att serotypspecifika neutraliserande antikroppar mot VP7 och VP4 har betydelse. Även antikroppar mot andra rotavirusproteiner och cellmedierad immunitet spelar en potentiell roll.

Ett första rotavirusvaccin (Rotashield®) godkändes 1998 i USA. Detta var ett tetravalent reassorterat rhesusapa-human rotavirusvaccin (G1-G4). Vaccinet inkluderades i det generella barnvaccinationsprogrammet i USA. I juli 1999 drogs vaccinet tillbaka från marknaden efter att fall med tarminvagination associerats med vaccination. Risken uppskattades till ett fall på 10 000 vaccinerade barn. Huruvida vaccinet verkligen gav upphov till invagination i sällsynta fall blev aldrig helt klarlagt. Baserat på riskanalyser rekommenderades storskaliga studier (>  60 000 barn) för nya vaccinkandidater för att säkerställa att risken för invagination var mindre än för Rotashield.

Det aktuella vaccinet Rotarix är ett levande virusvaccin, baserat på en human G1P(8)-stam som attenuerats genom upprepad cellpassage. Rationalen för att använda endast en stam i vaccinet är att man efter naturlig infektion har sett ett visst korsskydd mot andra serotyper.

Klinisk effekt

Det kliniska programmet omfattade 15 kliniska studier (fas I-III-studier) (n = 72 111, varav 38 441 vaccinerade) som utfördes i 20 länder. I fem studier utvärderades en modifierad vaccinformulering som sedan inte utvecklades vidare. Immunogenicitet evaluerades i nio studier (n = 4 802) och skyddseffekt i tre fas II-studier (004; 006; 007) (n = 4 635) och i en pivotal fas III-studie (023) (n = 63 221). Alla studier var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade.

Skyddseffekt

Tre kliniska studier har utförts i Europa och Latinamerika för att utvärdera vaccinets skyddseffekt mot gastroenterit, inkluderande allvarliga fall, orsakad av rotavirus (004, 006, 023). Ytterligare en fas II-studie (007) utfördes, men gav inkonklusiva resultat och berörs därför inte vidare. Därtill tillkommer en effektstudie som för närvarande pågår i Europa. Immunologiska data från denna studie är analyserade (036) (Tabell I).

Tabell I. Sammanställning av kliniska effektstudier.

* Tre olika doser gavs i studien 10^4,7, 10^5,2, 10^5.8 ffu.

Friska spädbarn i åldern sex till tolv veckor gamla rekryterades och gavs två doser vaccin eller placebo med fyra veckors intervall. Primär effektvariabel var skydd mot RV-gastroenterit (RV-GE) oavsett grad och/eller mot allvarlig RV-GE. I per-protokollanalysen ingick endast fall som inträffat 14 dagar efter den andra vaccindosen. Ett fall av akut RV-GE definierades som förekomst av tre eller fler diarréer inom 24 timmar och/eller kraftiga kräkningar med påvisande av rotavirusantigen i avföringsprov med enzymimmunoassay (EIA). För serotypsbestämning användes PCR. Allvarlighetsgraden av RV-GE definierades enligt en validerad skala, Vesikaris 20-poängskala. Följande definitioner användes: lindrig sjukdom < 7 poäng; mellansvår sjukdom 7-11 poäng och svår sjukdom = 11 poäng.

Aktiv övervakning för rotavirusdiarré implementerades på alla försökscentra. Föräldrarna var instruerade att rapportera alla gastroenteritepisoder och samla in avföringsprover inom 14 dagar efter symtomdebut.

I den pivotala kliniska fas III-studien utförd i Latinamerika (Rota-023) utvärderades den kommersiella vaccinformuleringen (virustiter 10^6,5 CCID₅₀/dos) hos mer än 20 000 individer. Primär effektvariabel var allvarlig RV-GE och den observerade vaccineffekten sammanfattas i Tabell II. Totalt orsakade rotavirus 24 % av alla episoder med svår gastroenterit i placebogruppen.

Tabell II. Skyddseffekt mot allvarlig RV-gastroenterit (RV-GE), hospitaliserad RV-GE och serotypspecifik RV-GE från två veckor till cirka åtta månader efter Dos 2 (Rota-023; per-protokollanalys).

N = Antal försökspersoner i varje grupp.
n =antal försökspersoner som rapporterat minst en specificerad episod av RV-GE i varje grupp
95 % CI: 95 % konfidensintervall.
P-värde = tvåsidigt Fisher’s exact test (signifikansnivå = 0,05).

I en klinisk fas II-studie (Rota-004) utförd i Finland utvärderades skyddseffekt av en vaccinformulering med lägre virustiter (10^4,7 ffu) än den kommersiella formuleringen. Cirka 400 barn sex till tolv veckor gamla randomiserades (2:1) till två doser vaccin eller placebo. Försökspersonerna följdes under två rotavirussäsonger. Resultatet av studien är sammanfattat i Tabell III. I denna studie dominerade serotyp G1; 17 av 20 isolat var G1 P[8]. Den specifika skyddseffekten mot allvarlig gastroenterit (Vesikari-poäng = 11) orsakad av G1P[8] var 87 % (95 % CI: 24,8; 99,7) och mot all gastroenterit oavsett svårighetsgrad orsakad av G1P[8] 68 % (95 % CI: 9,8; 89,5).

Tabell III. Skyddseffekt mot rotavirus-gastroenterit (RV-GE) under första, andra och hela uppföljningsperioden i studie 004 (Finland).

N = antal försökspersoner i vaccin/placebo grupperna.
Allvarlig definierades som Vesikaripoäng = 11.

I ytterligare en fas II-studie (Rota-006), utförd i Latinamerika, utvärderades tre olika doser av vaccinet. Cirka 2 000 barn i åldern sex till tolv veckor randomiserades i fyra grupper (1:1:1:1 - tre vaccingrupper (virustiter: 10^4,7, 10^5,2 och 10^5,8 ffu) och en placebogrupp. Resultaten sammanfattas i Tabell IV. Det fanns en tendens till högre skyddseffekt med ökande vaccindos.

Tabell IV. Skyddseffekt mot rotavirus GE efter två doser med olika dosformuleringar av Rotarix under den första uppföljningsperioden i studie 006.

N = antal försökspersoner i vaccin/placebogrupperna.
Allvarlig definierades som Vesikaripoäng = 11.

Eftersom korsskydd mot rotavirusdiarré orsakad av serotyp G2P[4] inte kunde statistiskt säkerställas i enskilda studier gjordes en metaanalys. I den integrerade analysen av skyddseffekten mot serotyp G2P[4] från samtliga tre effektstudier påvisas en statistiskt signifikant effekt (67 %) men med vida konfidensintervall (Tabell V). Punktestimatet på effekten bedömdes som för osäkert för att tillåta någon slutsats om vaccinets skyddseffekt mot serotyp G2P[4].

Tabell V. Integrerad analys av skyddseffekt mot allvarlig RV-gastroenterit orsakad av serotyp G2P[4] i tre kliniska studier (Rota-004, -006, -023) 

* Metaanalys av skyddseffekt enligt Mantel-Haenszel
N = Antal försökspersoner i varje grupp
n =antal försökspersoner som rapporterat minst en specificerad episod av RV-GE i varje grupp
95 % CI: 95 % konfidensintervall

Immunogenicitet

Den immunologiska mekanism genom vilken rotavirusvacciner skyddar mot rotavirusinducerad gastroenterit är inte fullständigt klarlagd. Ett samband mellan antikroppssvar efter vaccination och skydd mot rotavirus-gastroenterit har inte kunnat fastställas. Immunogenicitet utvärderades med analys av rotavirus-IgA-antikroppssvar (ELISA-test) i serumprover tagna före vaccination och en månad efter att vaccindos 2. Serokonversion definierades som en IgA-antikroppstiter = 20 U/ml (ELISA cut off-värde). Tabell VI visar andelen individer med anti-rotavirus-IgA-titrar i serum = 20 U/ml efter andra vaccindosen eller placebo såsom observerats i olika studier.

Tabell VI. Frekvens av individer med rotavirus-IgA-antikroppstiter = U/ml (ELISA) i olika studier

†Formulering med en lägre virustiter än den kommersiella formuleringen, 10^5,3 CCID₅₀/dos
‡Kommersiell formulering, 10^6,5 CCID₅₀/dos

Samtidig administration med andra barnvacciner

Rotarix kan ges samtidigt med något av följande monovalenta eller kombinationsvacciner [inklusive hexavalenta vacciner (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: difteri-tetanus-helcell pertussis-vaccin (DTPw), difteri-tetanus-acellulärt pertussisvaccin (DTPa), Haemophilus influenzae typ b-vaccin (Hib), inaktiverat poliovaccin (IPV), hepatit B-vaccin och konjugerat pneumokockvaccin. Kliniska studier har visat att immunsvaret och säkerhetsprofilen för de administrerade vaccinerna inte påverkas.

Samtidig administrering av Rotarix och oralt poliovaccin (OPV) påverkar inte immunsvaret mot polio. Även om samtidig administrering av OPV kan reducera immunsvaret mot rotavirus något finns för närvarande inga hållpunkter för att klinisk protektion mot allvarlig rotavirus-gastroenterit skulle kunna påverkas. Immunsvaret för Rotarix är opåverkat när OPV administreras två veckor före eller efter Rotarix.

Säkerhetsvärdering

I totalt elva placebokontrollerade kliniska studier har cirka 77 800 doser av Rotarix administrerats till cirka 40 200 spädbarn.

I två kliniska studier (Finland) administrerades enbart Rotarix (rutinmässiga barnvacciner administrerades vid andra tillfällen). Incidensen av diarré, kräkning, aptitlöshet, feber och irritabilitet avvek inte i gruppen som fick Rotarix jämfört med gruppen som fick placebo. Ingen ökning av incidensen eller allvarlighetsgraden av dessa reaktioner noterades efter andra dosen. Inte heller i studier med olika doser av vaccin kunde man se någon dos-relaterad skillnad i biverkningsprofil.

I de övriga nio studierna administrerades Rotarix samtidigt med rutinmässiga barnvacciner. Profilen för oönskade reaktioner som noterades hos dessa individer var liknande den som noterades i placebogruppen. I dessa studier kunde biverkningarna tillskrivas de övriga barnvaccinerna och därför anges biverkningarna för Rotarix i produktresumén från studier där enbart Rotarix gavs.

Invagination

Baserat på erfarenheten med det första rotavirusvaccinet (Rotashield) som drogs in på grund av misstänkt association med tarminvagination är denna biverkan särskilt studerad hos Rotarix. Utvärdering av förhöjd risk för invagination efter vaccination med Rotarix var det huvudsakliga syftet i fas III-studien 023. Den primära uppföljningsperioden var 31 dagar efter varje dos. Totalt inträffade sex fall av tarminvagination i vaccingruppen (n = 31 673) och sju fall i placebogruppen (n = 31 552) under denna tidsperiod. Utöver dessa fall inträffade ytterligare tolv fall under studieperioden - tre i vaccingruppen och nio i placebogruppen. Således påvisades ingen ökad risk för invagination efter vaccination med Rotarix i 023-studien innefattande över 60 000 barn. Emellertid kommer invagination att noga övervakas vid utbredd användning av vaccinet efter godkännandet. I produktresumén anges också att de två vaccindoserna bör ges innan barnet uppnår 16 veckor och absolut före 24 veckors ålder för att undvika den åldersperiod när incidensen av invagination är som högst (5-9 månader). Rotarix är kontraindicerat hos barn med tidigare invagination och med eventuell predisposition för invagination såsom medfödda gastrointestinala missbildningar.

Uppgifter om säkerhet och effekt saknas för närvarande angående administrering av Rotarix till spädbarn med nedsatt immunförsvar, spädbarn som infekterats med HIV eller spädbarn som fått blodtransfusion eller immunglobuliner inom 42 dagar före vaccinering.

Begränsade data från 140 för tidigt födda spädbarn indikerar att Rotarix kan ges till prematura barn. Graden av kliniskt skydd är dock okänd.

Det saknas uppgifter om säkerhet och effekt för spädbarn med aktiv mag-tarmsjukdom (inklusive kronisk diarré) eller tillväxtretardation. Administrering av Rotarix kan övervägas till sådana spädbarn, om det enligt läkarens åsikt medför en högre risk att inte ge vaccinet och om försiktighet iakttas.

I kliniska prövningar påvisades rotavirusantigen med ELISA i avföringen hos 50 % av vaccinerade barn efter första dosen och hos 4 % efter andra dosen. Dock var endast 17 % av dessa prover positiva för levande virus. Den högsta utsöndringen inträffade omkring dag 7 efter vaccination. Det finns en teoretisk risk för att detta utsöndrade vaccinvirus kan överföras till seronegativa kontakter. Rotarix bör därför administreras med försiktighet till individer med nära kontakter som har nedsatt immunförsvar.

Uppföljning efter godkännande

I den riskhanteringsplan som företaget skickat in i samband med registreringsansökan anges hur man kommer att följa upp olika säkerhets- och effektvariabler. Bland annat kommer risken för tarminvagination att studeras genom aktiv övervakning inom EU och en analys av observerat och förväntat antal fall kommer att göras. En ytterligare säkerhetsstudie kommer också att genomföras i Mexiko där uppföljning av tarminvagination ingår.
Vaccination med Rotarix bland prematurt födda barn och barn med nedsatt immunförsvar kommer att studeras i kliniska prövningar. Man kommer också att studera effekten av Rotarix efter samtidig administration med oralt poliovaccin.

Referenser

1. Parashar UD, et al. Rotavirus and severe childhood diarrhea. Emerg Inf Dis 2006;12:304-6.
2. Parashar UD, et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Inf Dis 2003;9:565-2.
3. Uhnoo I, et al. Aetiology and epidemiology of acute gastro-enteritis in Swedish children. J. Infect 1986;13:73-89.
4. Glass RI, et al. Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges. Lancet 2006; 368:323-32.
5. Rubilar-Abreu E, et al. Serotype G9 rotavirus infections in adults in Sweden. J Clin Microbiol 2005;43:1374-76.
6. Velazquez F, et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. N Engl J Med 1996;335:1022-8.

Studier

004: Vesikari T, et al. Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants. Pediatr Infect Dis J 2004;23:937-43.
006: Salinas B, et al. Evaluation of safety, immunogenicity and efficacy of an attenuated rotavirus vaccine, RIX4414: A randomized, placebo-controlled trial in Latin American infants. Pediatr Infect Dis J 2005;24:807-16.
023: Ruiz- Palacios GM, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006;354:11-22.