Riamet (artemeter 20 mg och lumefantrin 120 mg)

Sammanfattning

Riamet tabletter är en fast kombination av artemeter och lumefantrin som godkänts för behandling av akut, okomplicerad, malaria orsakad av Plasmodium falciparum. Riamet är aktivt även mot blodstadierna av Plasmodium vivax men ej mot hypnozoiter. Artemeter och lumefantrin har en synergistisk antimalariaeffekt in vitro och skilda verkningsmekanismer.

Godkännandet baseras på 15 kliniska studier, varav fyra jämförande fas III-studier, omfattande totalt 3265 patienter av vilka cirka 2000 behandlades med Riamet. Studierna utfördes i Kina, Thailand, Indien och Afrika, men även hemvändande malariasmittade resenärer från dessa områden har studerats. Endast ett mycket begränsat antal icke-immuna individer utvärderades och inga med den rekommenderade dosen. Majoriteten av patienter behandlades med Riamet i regimen 4 doser/48 tim, vilken befanns suboptimal i områden med multiresistent malaria.

Den effektiva dosen fastställdes i en semi-immun population till sex doser/60 timmar, vilken gav hög 28 dagars cure rate (96,5%). Ingen resistensutveckling observerades. Begränsade data talar för att reinfektioner kan behandlas med RIAMET, men i högst två på varandra följande kurer. Biverkningsprofilen i studierna var godartad och varierade något med ålder. Mindre än 10% av biverkningarna betraktades som allvarliga. Asymtomatisk QTc-förlängning observerades hos omkring 7% av patienterna i de kliniska prövningarna. Underlag för doseringsrekommendationer för barn saknas varför RIAMET ej bör ges till barn som är yngre än tolv år och/eller barn som väger mindre än 35 kg.

Erfarenheten av medlet är ännu begränsad varför förekomsten av allvarliga biverkningar liksom eventuell resistensutveckling måste hållas under noggrann övervakning. Effekt och säkerhet av Riamet hos icke-immuna EU-resenärer smittade med malaria i endemiska områden utvärderas i en pågående fas IV-studie.

Läkemedelsverkets värdering

Riamet är en fast kombination av två antimalariamedel som nu godkänts för behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum. Det kliniska värdet förefaller jämförbart med det hos tidigare godkända alternativ.

En brist är dock att erfarenheten av medlet hos icke-immuna individer är mycket begränsad och konfirmerande data vad gäller effektivitet och säkerhet i denna grupp inväntas.

Verksam beståndsdel

 
Lumefantrin

 
Lumefantrin

Riamet tabletter innehåller 20 mg artemeter och 120 mg lumefantrin.
Artemeter är ett semisyntetiskt derivat av naturligt förekommande artemisin. Den är kiral och används i form av den ena av två enantiomerer. Substansen är mycket svårlöslig i vatten.

Den kemiska strukturen för lumefantrin uppvisar likheter med till exempel meflokin. Den är kiral och används i form av ett racemat. Lumefantrin är nästan olöslig i vatten.

Läkemedelsformen är konventionella tabletter, från vilka substanserna frisätts och absorberas.

Indikationer

Behandling av akut okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum hos patienter >12 år och som väger >35 kg.

Officiella riktlinjer för behandling av malaria och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel skall beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs och andra hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.

Dosering

Riamet skall tas omedelbart efter måltid när detta är möjligt.

För patienter >12 år och som väger >35 kg består behandlingen av sex doser om vardera fyra tabletter det vill säga totalt 24 tabletter som tas under 60 timmar enligt schema. Vid diagnos ges fyra tabletter följt av ytterligare fem doser om vardera fyra tabletter som tas 8, 24, 36, 48 respektive 60 timmar efter första doseringstillfället. Riamet bör ej ges till barn under tolv år och/eller väger mindre än 35 kg eftersom data för doseringsrekommendation saknas.

Trots avsaknad av studier på äldre patienter anses inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar nödvändiga för denna grupp. Vid allvarlig njur- och/eller leversjukdom rekommenderas försiktighet.

Data från ett begränsat antal patienter inom ett malariaendemiskt område visar att återfall av infektionen och/eller reinfektioner kan behandlas med Riamet i en andra behandlingsomgång. Högst två på varandra följande kurer rekommenderas då såväl klinisk erfarenhet och karcinogenicitetsstudier saknas.

Klinik

Bakgrund

Malaria är globalt den viktigaste av de humana parasitinfektionerna. Malaria utgör en huvudorsak till sjukdom och död i många utvecklingsländer och orsakar årligen mellan 300 och 500 miljoner kliniska fall och över två miljoner dödsfall. I Europa och USA ses några tusen fall årligen, främst hos resenärer till malariaendemiska områden. I Sverige rapporteras årligen 150-180 fall av malaria varav omkring hälften orsakade av P. falciparum. Många malariainfektioner blir feldiagnostiserade och behandlingen därmed fördröjd, vilket ökar risken för allvarligt och ibland fatalt förlopp. Trots nya och relativt effektiva snabbtest och nukleinsyrapåvisning med PCR-teknik ger Giemsa-färgade utstryk och tjock droppe från perifert blod den säkraste diagnosen.

De flesta fallen av malaria i Afrika och upp till 50% av fallen i Indonesien, Sydostasien, Indien och Brasilien orsakas av P. falciparum som ger den mest allvarliga formen av malariasjukdomen. Ökande resistens mot ett stort antal antimalariamedel och variationer mellan olika geografiska områden har skapat globala problem som resulterat i regionspecifika rekommendationer för profylax och behandling. I Sydostasien har resistens mot kinin, meflokin och sulfadoxin-pyrimetamin hos P. falciparum lett till behandling med olika kombinationer av preparat såsom kinin och doxycyklin eller meflokin och ett arteminisin derivat.
Artemeter är ett fettlösligt, semi-syntetiskt derivat av arteminisin som finns tillgängligt för såväl intramuskulär som oral administrering, också i Sverige på licens. Artemeter har använts i Sydostasien och Kina i kombination med meflokin eller i monoterapi vid behandling av recrudescent infektion. Den snabba effekten av den aktiva komponenten, dihydroartemisinin, resulterar i ett ökat oxidationstryck på intraerytrocytära plasmodier genom hämning av de antioxiderande enzymerna i erytrocyterna och/eller förhöjda nivåer av syreradikalerna.

Lumefantrin är en syntetisk fenantrenmetanol, kemiskt besläktad med halofantrin och med effekt endast på de asexuella erytrocytära parasitstadierna (ringformer och trofozoiter). Lumefantrin har en relativt långsam schizonticidal effekt.

Riamet är en fast kombination (1:6) av artemeter (20 mg) och lumefantrin (120 mg) som började användas i Kina redan l992. Den antiparasitära effekten av båda preparaten ses i malariaparasitens födovakuol där de förmodas interferera med omvandlingen av haem, en toxisk intermediär produkt som bildas under nedbrytningen av hemoglobin, till icke-toxiskt hemozoin, malaria pigment.

Lumefantrin interfererar med polymerisationsprocessen medan artemeter genererar reaktiva metaboliter som ett resultat av interaktion mellan molekylens peroxidbrygga och haemjärn. Sekundärt inhiberar såväl artemeter som lumefantrin malariaparasitens nukleinsyre- och proteinsynteser.

Kombinationen artemeter och lumefantrin är ej idealisk ur kinetisk synpunkt, då preparaten har varierande eliminationshastigheter, men den ger en synergistisk effekt in vitro och sannolikt även in vivo. Samtidig administration av två komponenter med olika effekter begränsar också resistensutveckling, då artemeter snabbt minskar parasitemin medan lumefantrin reducerar återfallsfrekvensen.

Klinisk effekt

Under den tidiga utvecklingen av kombinationspreparatet i Kina testades olika kvoter av artemeter/lumefantrin och doseringsregimer. Behandling med 4 x 4 tabl Riamet (det vill säga 4 x 20 mg artemeter/120 mg lumefantrin = 80 mg/480 mg per dos) under 48 timmar befanns vara effektiv hos vuxna patienter. Fortsatta studier i Kina och Afrika bekräftade resultaten och andra kvoter av artemeter/lumefantrin undersöktes därför ej. Flera doseringsregimer har sedan utvärderats. Sexdosregimen given under 60 tim visades vara mest effektiv i områden med resistent malaria.

Det kliniska utvecklingsprogrammet omfattade 15 studier från olika endemiska områden där Riamet jämfördes med etablerad standardbehandling i respektive länder. Godkännandet baseras på resultaten av:

• två öppna fas II-studier (1,2)
• två jämförande fas II-studier (3,4)
• två dosoptimeringsstudier (5,6)
• fyra jämförande dubbelblinda fas III-studier (7-10)
• fem öppna jämförande fas III-studier (11-15)

I studierna ingick sammanlagt 3265 patienter varav 2200 var vuxna och 1065 var barn. Totalt behandlades 2042 patienter med Riamet. Majoriteten av studiepatienterna behandlades polikliniskt. Endast två av studierna rörde patienter inlagda på sjukhus.

Inklusionskriterier var okomplicerad malaria som tillät per oral behandling. Parasitemi definierades i de flesta studierna som 1000 till >250 000 parasiter/µL. Exklusionskriterier innefattade komplicerad malaria, njur-, lever- eller hjärtsjukdom, behandling med antimalaria medel inom två veckor eller annan icke godkänd terapi inom 30 dagar.

Primär utvärderingsvariabel var 28 dagar parasitological cure rate (inkluderande parasitfrihet inom sju dagar från första behandlingsdos) och ingen recrudescens (återfall i infektionen) inom 28 dagar. Sekundära effektvariabler var mediantiden till parasitfrihet (PCT), parasitreduktion efter 24 timmar och mediantiden till feberfrihet (FTC).

Dos-optimeringsstudier

I två dubbelblinda dosvalsstudier utförda i Thailand behandlades vuxna patienter med 4 x 4 tabl/48 tim, 4 x 2 tabl/48 timmar och 3 x 4 tabl/24 timmar (se tabell). I den första studien (012) visades att dosering med 4 x 4 tabl/48 timmar gav signifikant högre 28 dagars cure rate (76,5%) än de andra regimerna. I den andra studien (025) behandlades tre grupper av patienter med Riamet doserat efter kg/kroppsvikt med fyra doser/48 timmar, sex doser/60 timmar eller sex doser/96 timmar. Lägre 28 dagar cure rates och lägre PCT erhölls vid behandling med 4 doser/48 timmar i områden med hög parasitdensitet, medan 6-dosregimerna genomgående resulterade i en hög cure rate. Hög parasitemi, hög kroppsvikt och inget aktuellt födointag hade negativ effekt på terapisvaret. Parasitreduktionen efter 24 timmar var 98-99% med alla tre behandlingsregimerna. Båda 6-dosregimerna gav likvärdiga resultat men för att optimera patientföljsamheten valdes sex doser/60 timmar som rekommenderad dos.

Tabell 1: Riamet dos-optimerings studier, 28 dagars parasitfrihet

* dos efter kg/kroppsvikt

Barnstudier

Ett flertal barnstudier med Riamet i 4-dos och 6-dos utfördes, men då en optimal dos ej kunde fastställas kommenteras ej dessa ytterligare här.

Effektstudier

Sju jämförande studier utfördes i endemiska områden. Då Thailand är epicentrum för multiresistent malaria förlades ett stort antal där. I Afrika studerades endast barn. Två studier inkluderade EU-resenärer med malaria från endemiska områden. I majoriteten av studierna användes 4-doseringen. Sexdosregimen evaluerades totalt hos 336 patienter. P.vivax enbart eller i blandinfektion förekom hos 102 patienter (3.1%).

Thailand

Tre studier jämförde Riamet med kinin, meflokin respektive meflokin+artesunat. Sammantaget visade studierna att 28-dag cure rate med 4-dosregimen var suboptimal jämfört med de andra antimalaria medlen, även om parasit clearance var snabbare med Riamet. I en öppen studie (n=164) med 6-dosregimen visades effekten av Riamet och meflokin+artesunat vara jämförbara med över 95% cure rates. Riamet tolererades generellt bättre än jämförelsepreparaten.

Indien

I en dubbelblind studie från Indien i ett område med viss klorokinresistens (5%) jämfördes 4-dosregimen av Riamet med klorokinbehandling av 179 vuxna patienter. Studien avslutades i förtid då en klorokinbehandlad patient avled. Cure rate vid 28 dagar var 19,7% för klorokin jämfört med 95,4% för Riamet.

Europa

Inga relevanta studier har genomförts hos icke-immuna patienter. Två jämförande studier utfördes dock i Europa på resenärer som återvänt med malaria från endemiska områden, huvudsakligen från Afrika. I en randomiserad multicenterstudie jämfördes Riamet 4-dos/48 timmar (n=45) med behandling med halofantrin (n=41). Tjugoåtta dagars cure rate med Riamet var 82% jämfört med 100% för halofantrin. PCT var signifikant lägre med Riamet. Majoriteten av patienterna kom ursprungligen från endemiska områden, men 71% bedömdes vara icke-immuna. Den andra studien refereras ej på grund av att den inkluderade ett mycket litet antal patienter och avslutades i förtid. Den observerade låga cure rate för Riamet i studierna kunde ej förklaras, men ansågs möjligen vara korrelerad till högre kroppsvikt och lågt födointag.

Ingen resistens för Riamet såsom RII/RIII recrudescens sågs i det kliniska programmet.

Farmakokinetik

Efter administrering av Riamet uppvisar både artemeter och lumefantrin en mycket stor mellan- och inomindividsvariabilitet i läkemedelsexponering. Den stora variabiliteten kan till stor del förklaras av den stora födoeffekt som setts, och som resulterat i en rekommendation att Riamet ska tas tillsammans med föda. Studier på friska frivilliga har visat att föda ökar absorptionen av både artemeter och lumefantrin. Den relativa biotillgängligheten av artemeter ökade mer än två gånger och för lumefantrin 16 gånger jämfört med fastande förhållanden när Riamet intogs efter en fettrik måltid.

De flesta farmakokinetiska studierna är gjorda i Asien, i en population där medelvikten kan förväntas vara lägre än i den europeiska populationen. Det är idag inte känt om skillnader i kroppsvikt kan vara av betydelse för vilka läkemedelskoncentrationer som uppnås med en given dos.

Interaktioner

Både artemeter och lumefantrin metaboliseras av CYP3A4. På grund av brist på kliniska data och att effekter på säkerhetsprofilen är okända är samtidig tillförsel av andra läkemedel som inhiberar CYP3A4 och Riamet kontraindicerat. Exempel på hämmare är erytromycin, ketokonazol, itrakonazol och HIV proteashämmare.
Lumefantrin har visat sig hämma CYP2D6 in vitro. Detta kan ha särskild klinisk relevans för läkemedel med smalt terapeutiskt intervall. Samtidig administrering av Riamet och läkemedel som metaboliseras av detta enzym är kontraindicerat. Exempel på läkemedel som metaboliseras via CYP2D6 är vissa antidepressiva, vissa neuroleptika och vissa antiarrytmika.

Graviditet och amning

Säkerheten för behandling med artemeter och lumefantrin under graviditet har inte fastställts. Av denna anledning skall behandling med Riamet ej ske såvida inte den förväntade nyttan för modern är större än riskerna för fostret. Riamet skall ej tas av ammande mödrar eftersom data avseende utsöndring i modersmjölk saknas.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsanalysen omfattade 3265 studiepatienter, varav cirka 2000 fått Riamet. De data som diskuteras här rör huvudsakligen de från 4-dos (n=1480) respektive 6-dosstudierna (n=389). I båda doseringsregimerna såg man likartade biverkningsmönster och Riamet tolererades väl av både vuxna och barn. Biverkningsprofilen varierade något med åldern. Huvudvärk och yrsel samt gastrointestinala symtom med illamående och kräkningar förekom liksom myalgi, artralgi och hjärtklappning. Mindre än 10% av biverkningarna betraktades som allvarliga och flera av dessa kunde relateras till malariainfektionen såsom hepatomegali och anemi. Inga neurotoxiska biverkningar rapporterades. För de jämförande studierna har man ej gjort någon poolad säkerhetsanalys. Riamet tolererades generellt bättre än övriga malariamedel.

EKG-kontroller utfördes rutinmässigt i vissa studier och resultaten analyserades särskilt noga eftersom lumefantrin kemiskt är besläktad med halofantrin, som är associerad med dosrelaterad QTc-förlängning. Asymtomatisk QTc-förlängning observerades hos omkring 7% av vuxna patienter som behandlades med olika terapiregimer. Slutsatsen blev att Riamet ej är mer associerad med QTc-förlängning än andra godkända antimalariamedel och i mindre utsträckning än halofantrin. På grund av bristen på kliniska data finns en varningstext införd i produktresumén som uppmanar till försiktighet med Riamet hos patienter med tidigare känd förlängning av QT-intervallet eller till patienter som tar vissa läkemedel.

Risk/nytta analys

Vid värderingen av den kliniska dokumentationen identifierades några problem. Utvärdering av 6-dosbehandling av icke-immuna europeiska patienter som smittats av malaria i Afrika saknas. Mot bakgrund av detta förbands godkännandet med krav på en fas IV-studie för att utvärdera effekt och säkerhet av Riamet på EU-resenärer till endemiskt område. För behandling av malaria hos barn saknas doseringsrekommendationer.

Riamet bedöms vara ett alternativ för peroral behandling av akut okomplicerad malaria. Sex-dosregimen av Riamet visades hos en semi-immun population i Thailand i områden med multiresistent P. falciparum malaria vara effektiv med snabb parasit clearance och hög 28 dagars cure rate (96,5%). Ingen RII/RIII recrudescens sågs med 6-dosregimen. Två kurer av preparatet kan ges vid behandlingssvikt, dock finns ständigt risker för reinfektion i endemiska områden och för resistensutveckling vid upprepade behandlingstillfällen. Riamet har också viss effekt på P. vivax, men ej på hypnozoiter, varför sedvanlig uppföljande behandling med primakin är indicerad.

Biverkningsprofilen förefaller godartad men säkerhetsdatabasen är begränsad och särskilt vad gäller 6-dosregimen. Sällsynta och/eller svåra biverkningar kan ännu inträffa. Postmarketing studier skall utföras för att följa behandlingssvikt, resistensutveckling och noggrann rapportering av biverkningar.

Litteratur

1. Jiao Xiuquing, Liu Guang-Yu, Shan Cheng-Qi et al. Phase II trial in China of a new, rapidly acting and effective oral antimalarial, CGP 56697, for the treatment of plasmodium falciparum malaria. Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, Jiao X, Zhou Y 1997;476-81 (3) 28, Liu G et al (1996) A phase-II, non-comparative trial of a new antimalarial for the oral treatment of acute, Plasmodium falciparum malaria. Annals of Tropical Medicine and Parasiology, 1996;434:(4)90.
2. Ej publicerad.
3. Ej publicerad.
4. Jiao XQ, Liu EY, Shan CQ et al. A double-blind comparative trial of benflumetol, a novel antimalarial, an CGP 56697, a combination of benflumetol and artemether, in th treatment of acute P. Falciparum malaria in adults in China (Abstr.of paper). Fifth International Conference on Travel medicine, March 2000.
5. Esset F, Mull R, Karbwang J. Population pharmacokinetics and therapeutic response of CGP 56697 (artemether + benflumetol) in malaria patients. British Journal of Clinical Pharmacology, 1998;553-61(6)46. Karbwang J, Na-Bangchang K, Thanavibul A et al. Dose-finding study of the efficacy of fixed-combination arternether/lumefantrine for the treatment of multidrug-resistant plasmodium falciparum malaria in Thailand. Clinical Drug Investigation, 2000;343-8,(5)19.
6. Van Vugt M, Wilairatana P, Gemperli B et al. Efficacy of six doses of arteretherlumefantrine (benflumetol) in multidrug-resistan Plasmodium falciparum malaria. Amercan Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1999;936-42(6)60 Ezzet F, van Vugt M, Nosten F et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lumefantrine (benflumetol) in acute falciparum malaria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000; 697-704(3)44.
7. Kshirsagar NA, Gogtay NJ, Moorthy NS et al. A randomized, double blind, parallelgroup, coparative safety, and efficacy trial of oral co-artemether versus oral chloroquine in the treatment of acute uncomplicated Plasmosium falciparum malaria in adults in India, American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2000;402-8(3)62.
8. Van Agtmael M, Bouchaud O, Malvy D et al. The comparative efficacy and tolerability of CGP 56697 (artemether + lumefantrine) versus halofantrine in the treatment of uncomplicated falcipraum malaria in travellers returning from the tropics to the Netherlands and France. (CGP 56697 study group). International Journal of Antimicrobial Agents1999;159-69(12).
9. Looareesuwan S, Wilairatana P, Chokejindachai W et al. A randomized, double-blind, comparative trial of a new oral combination of artemether and benflumetol (CGP 56697) with mefloquine in the treatment of acute Plasmodium falciparum malaria in Thailand. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1999;238-43(2)60.
10. Von Seidlein L, Bojang K, Jones P et al. A randomized controlled trial of artemether/benflumetol, a new antimalarial and pyrimethamine/slulfadoxine in the treatment of uncomplicted falciparum malaria in African children. American Journal of Tropical Medicne and Hygiene, 1998;638-44(5)58.
11. Van Vugt M, Brockman A, Gemperli B et al. Randomized comparison of artemether- benflumetol and artesunate-mefloquine in treatment of multidrug-resistant falciparim malaria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998;135-9(1)42.
12. Lefevre G, Looareesuwan S, Treeprasertsuk S et al. A clinical and pharmacokinetic trial of six doses of artermether-lumefantrine for multidrug-resistan Plasmodium falciparum malaria in Thailand, American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2001 247-56 (5/6)64.
13. Ej publicerad.
14. Von Seidlein L, Jaffar S, Pinder M et al. Treatment of African children with uncomplicated faciparum malaria with a new antimalarial drug, CGP 56697. Journal of Infectious Disease, 1997;1113-6(4)176 .
15. Irion A, Abdullaii S, Felger I et al. A comparative trial of CGP 56697 and chloroquine in Tanzanian children with subsequent PCR analysis of reoccurring parasites (Abstr of paper). Fifth International Conference on Travel Medicine, March, 2000. Hatz C, Abdulla S, Mull R et al. Efficacy and safety of CGP 56697 (artemether and benflumetol) compared with chloroquine to treat acute falciparum malaria in Tanzanian children aget 1-5 years. Tropical Medicine and International Health, 1998;498-504(6)3.