Revlimid (lenalidomid)

Sammanfattning

Lenalidomid, en analog till talidomid, har nyligen godkänts i Europa för behandling av multipelt myelom (MM). Behandlingen kombineras med dexametason och ges peroralt i dosen 25 mg en gång dagligen i fyraveckorscykler med en veckas uppehåll. Lenalidomid verkar genom cytokinmodulering som stimulerar proimmunologiska och antiangiogenetiska processer. En direkt antitumoral effekt gentemot myelomceller har också påvisats in vitro. Resultaten från två stora randomiserade dubbel-blinda multicenterstudier av sammanlagt 704 patienter med tidigare behandlad sjukdom, majoriteten hade fått mer än en tidigare regim, ligger till grund för godkännandet. Behandling med lenalidomid i kombination med högdos dexametason jämfördes med samma dos dexametason givet som monoterapi. I båda studierna var tid till sjukdomsprogress primär effektvariabel. Effekten var övertygande med en mediantid till progress på över 11 månader med lenalidomid jämfört med knappt 5 månader utan. Hazard ratio var cirka 3 på signifikansnivån p < 0,001 i båda studierna. Även patienter som tidigare fått talidomid hade samma relativa nytta av behandlingen som övriga. En poolad överlevnadsanalys visade en överlevnadsvinst av lenalidomid (odds ratio: 0,75; 95 % CI: [0,59; 0,95], p = 0,015). Den dosbegränsande toxiciteten är myelosuppression och i fas III såg man neutropeni hos 39 % av patienterna. En allvarlig biverkning som förekom i högre grad i lenalidomidgruppen var venös tromboembolism. Risken att drabbas var beroende av dos och predisponerande faktorer.

Eftersom lenalidomid är strukturellt lika talidomid är en potentiell teratogen effekt den främsta säkerhetsrisken som behöver utredas närmare. Frågan är i dagsläget inte helt prekliniskt utredd och inga data finns från exponerade gravida kvinnor. Därför är krav på graviditetsprevention till alla potentiellt fertila kvinnor en nödvändig förutsättning för användning av lenalidomid. Målgruppen, patienter med MM, har en medianålder för insjuknande som ligger kring 70 år varför få unga fertila kvinnor riskerar att exponeras för lenalidomid i nuläget. Godkännandet är förenat med särskilda villkor för en säker och effektiv användning av läkemedlet som ska genomföras av medlemsstaterna i EU. Dess centrala komponent är genomförandet av ett graviditetspreventionsprogram.

Läkemedelsverkets värdering

Lenalidomid är ett mycket värdefullt nytt behandlingsalternativ för patienter med multipelt myelom som progredierat efter tidigare behandling. Det förefaller både mer effektivt och mindre toxiskt än alternativa behandlingar baserade på kemoterapeutika i olika kombinationer. Dess effekt i jämförelse med bortezomib är inte klarlagd. Den möjliga fosterskadande effekten hanteras genom ett obligat säkerhetsprogram där alla potentiellt fertila kvinnliga patienter inkluderas.

Verksam beståndsdel

Lenalidomid är ett syntetiskt derivat av glutamat och strukturellt likt talidomid. Den enda skillnaden gentemot den senare är att talidomids syreatom på första ringen är ersatt av en aminogrupp hos lenalidomid.

Indikationer

Lenalidomid i kombination med dexametason är indicerat för behandling av patienter med multipelt myelom som fått minst en tidigare behandlingsregim.

Dosering

Den rekommenderade startdosen av lenalidomid är 25 mg dagligen, givet som en engångsdos vid ungefär samma tid, dag 1–21 av en 28-dagarscykel. Den rekommenderade dosen av dexametason är 40 mg dagligen dag 1–4, 9–12 och 17–20 av varje 28-dagarscykel under 4 cykler, därefter ges samma dos dag 1–4 följande cykler. Läkemedlet tillhandahålls som kapslar i fyra dosnivåer, 25, 15, 10 och 5 mg, och den rekommenderade dosen ska justeras på basis av regelbunden monitorering av trombocyter och neutrofiler. Patienter med nedsatt njurfunktion ska doseras på basis av kreatininclearance.

Klinik

Farmakodynamik och farmakokinetik

Lenalidomid påverkar det immunologiska systemet, men den molekylära verkningsmekanismen är inte fullständigt känd. Ingen specifik receptorinteraktion är identifierad men ett flertal effekter har kunnat visas genom olika in vitro- och in vivo-tester.

Sammanfattningsvis kan följande farmakologiska effekter nämnas:

• inhibition av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNFa
• induktion av T-cellsproliferation, IL-2- och interferon-?-produktion
• aktivering av NK-celler
• inhibition av flera hematopoetiska tumörcellslinjer, särskilt MM-celler
• ökar uttrycket av fetalt hemoglobin i CD34-positiva erytroida stamceller
• angiogeneshämning

Djurstudier har visat att lenalidomid har en snabb linjär absorption som fördröjs av födointag. Lenalidomid kan tas tillsammns med mat eller fastande. För att få en jämn exponering rekommenderas att man tar det vid samma tidpunkt och på samma sätt varje dag.

Proteinbindningen i plasma är låg och lenalidomid metaboliseras inte via p450-systemets enzymer. Renalt clearance överväger och sannolikt sker en aktiv transport där det ännu inte är känt vilka transportörer som är involverade. Detta utreds närmare. Dosen av lenalidomid ska anpassas vid nedsatt njurfunktion enligt ett schema som baseras på kliniska undersökningar av exponering vid olika nivåer av renalt clearance.

Formella interaktionsstudier har endast gjorts med digoxin och warfarin, eftersom det är läkemedel som ofta förväntas förekomma i målpopulationen. Ingen kliniskt betydelsefull interaktion med lenalidomid har identifierats för något av läkemedlen.

I den rekommenderade regimen för behandling av MM ingår dock dexametason, som har potential att inducera metaboliserande enzymer såsom CYPar. Därför rekommeneras ändå noggrann monitorering av läkemedelskoncentrationen av digoxin och warfarin när dessa läkemedel kombineras. Det finns också en risk för reducerade nivåer av steroidhormon, och därmed osäkerhet vid användning av antikonceptionsmedel där sådana ingår, hos dexametasonbehandlade patienter. Detta finns beskrivet i produktinformationen och har också fått betydelse vid utformningen av graviditetspreventionsprogrammet.

Klinisk effekt

Den maximala tolerabla dosen (MTD) är 25 mg dagligen, baserat på data från en mindre doseskaleringsstudie där patienter med multipelt myelom i relaps inkluderades och behandlades under 28 dagar. Den dosen kombinerad med högdos dexametason och justerad med 1 veckas vila användes i fas III-studierna. Inga ytterligare explorativa studier för att optimera dosvalet är gjorda. Primär dosbegränsande toxicitet var benmärgssuppression.

Pivotala studierna MM-009 och MM-010

Huvudstudierna som effektutvärderingen baseras på var multicenter, randomiserade, dubbel-blinda och placebokontrollerade. Selektionskriterier, behandling och utvärdering av effekt och säkerhet var lika. MM-009 utfördes i USA och Canada och MM-010 i Australien, Europa och Israel.

I studierna inkluderades vuxna patienter med MM i stadium II eller III med sjukdomsprogress efter minst 2 cykler av primär induktionsbehandling eller med återfall efter tidigare behandling. Mätbara serumnivåer av paraprotein och ECOG funktionsstatus 1 eller 2 krävdes också för att få ingå i studierna. Patienter som progredierat under eller efter högdos dexametason exkluderades. Doseringen i experimentarmen var enligt beskrivningen ovan och placebo användes tillsammans med dexametason i jämförelsearmen. Randomiseringen var stratifierad för serum ß2 mikroglobulin (= 2,5 mg/l versus > 2,5 mg/l), tidigare högdoskemoterapi med stamcellstransplantation och antal tidigare anti-myelomregimer (1 versus = 1).

Resultaten av tid till sjukdomsprogress (TTP) och respons sammanfattas i nedanstående tabeller och figur.

Tabell 1: Tid till sjukdomsprogress (TTP = primär effektvariabel, slutlig ITT-analys)

Figur 1: Kaplan-Meier Estimat av Tid till sjukdomsprogress (slutlig ITT-analys)

Tabell 2: Respons

Poolad överlevnadsanalys

Den poolade analysen visade en överlevnadsvinst av lenalidomid (odds ratio: 0,75; 95 % CI: [0,59; 0,95], p = 0,015). Överlevnaden var 82 % hos patienter behandlade med lenalidomid/dexametason gentemot 75 % hos patienter som fått placebo/dexametason vid en median uppföljningstid på 98 veckor. Detta trots att 170 av 351 patienter randomiserade till placebo/dexametason fick lenalidomid/dexametason efter avblindning.

Tidigare behandling med talidomid eller bortezomib såg inte ut att påverka behandlingsutfallet negativt. Subgruppsanalyser med avseende på kön och ålder har inte visat några kliniskt relevanta skillnader. Studien har varit representativ för prevalensen av MM med avseende på kön och 60 % av inkluderade patienter var män. Medelåldern i studierna var 62–63 år vilket är lägre än medelåldern för insjuknande som ligger kring 70 år.

Säkerhet

Patienterna i säkerhetsdatabasen som legat till grund för nedanstående estimat består av dem som ingick i de pivotala studierna, vilket var 703 patienter, varav 353 exponerats för lenalidomid. Exponeringstiden var i genomsnitt 54 veckor i lenalidomidarmen och 30 veckor i placeboarmen.

Eftersom lenalidomid är strukturellt lika talidomid är en potentiell teratogen effekt den främsta säkerhetsrisken som behöver utredas närmare. Målgruppen, patienter med MM, har en medianålder för insjuknande som ligger kring 70 år varför få unga fertila kvinnor riskerar att exponeras för lenalidomid i nuläget. Sjukdomen och dess behandling med cytotoxiska läkemedel som kan påverka fertiliteten bidrar också till att minska risken för prenatal exponering. Ingen graviditet har inträffat under studietiden. Studier i djur har visat resultat som tyder på embryofetal toxicitet. Kvinnor som är potentiellt fertila ska använda effektiv preventivmetod som finns beskriven i graviditetspreventionsprogrammet, vilket var en förutsättning för godkännande av lenalidomid. Kunskap saknas om eventuella risker för fostret vid exponering för lenalidomid via semen från en behandlad man. Tills vidare rekommenderas kondomanvändning.

De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna som uppträdde oftare i lenalidomidgruppen var: neutropeni (39,4 %), trötthet (27,2 %), asteni (17,6 %), förstoppning (23,5 %), muskelkramp (20,1 %), trombocytopeni (18,4 %), anemi (17,0 %), diarré (14,2 %) och hudutslag (10,2 %).

En allvarlig biverkning av lenalidomid utgörs av venös tromboembolism. Djup ventrombos sågs hos 25 patienter (7,1 %) som fått lenalidomid, jämfört med 13 (3,7 %) fall i jämförelsegruppen. Fall av lungemboli var 11 (3,1 %) respektive 3 (0,9 %) i lenalidomidexponerade gruppen respektive kontroller. Risken var relaterad till dos och riskfaktorer var samtidig behandling med erytropoetin eller tillväxtfaktor, tidigare ventrombos i anamnesen, hög ålder och lågt plasmacelltal.

Den dosbegränsande toxiciteten är hematologisk och neutropeni grad 3/4 förekom i 35 % av lenalidomidexponerade patienter. Rekommendationer om monitorering och dosjustering på basis av celltal av neutrofila leukocyter och trombocyter finns i produktinformationen.

Allvarliga hjärtbiverkningar förekom också oftare i den lenalidomidbehandlade patientgruppen (7,6 versus 3,4 %).

Graviditetspreventionsprogram

I samband med marknadsföringen av lenalidomid måste Celgene informera sjukvården i varje enskilt land i EU om produkten. Den viktigaste informationen är relaterad till den potentiella teratogeniciteten. Företaget har tillsammans med den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA), patientorganisationer och europeiska intresseföreningar för neurosedyndrabbade utarbetat ett graviditetspreventionsprogram. Detta ska ingå i ett utbildningsmaterial som är obligatoriskt för sjukvården och varje enskild patient som behandlas med lenalidomid. Det är fullständigt beskrivet i den sedvanliga produktinformationen och i det professionella utbildningsmaterialet. En patientbroschyr riktad direkt till patienter och anhöriga som beskriver sjukdomen, behandlingen, graviditetspreventionsprogrammet och biverkningar finns också att tillgå. Behandlande läkare åläggs att föra ett patientkort som dokumenterar reproduktiv status hos kvinnliga patienter, försäkran om att rådgivning skett, information om vilken antikonceptionsmetod som används och utfall av graviditetstest.

Litteratur

1. EPAR (www.emea.eu.int)
2. Bilaga till Kommissionens beslut om godkännande; ”Villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv användning av läkemedlet som ska genomföras av medlemsstaten”.

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.