Naltrexon är ett nytt medel att användas som en del av ett behandlingsprogram mot alkoholberoende för att minska risken för återfall i tunga alkoholperioder. (Tryckt version: 2000;11(3)).
Sammanfattning
Naltrexon är ett nytt medel vid alkoholberoende. Preparatet är avsett att användas i kombination med ett psykosocialt behandlingsprogram för att minska risken för återfall i tunga alkoholperioder. Verkningsmekanismen för naltrexon är ej fullt klarlagd, men effekten antas medierad via endorfinreceptorer som hypotetiskt antas vara involverade även i alkoholinducerad eufori. Medlet har ingen säkerställd effekt på alkoholbegäret ("craving"), men reducerar alkoholeufori.
Kliniskt har visats att naltrexon som tillägg till övriga åtgärder minskar andelen patienter som återfaller i omfattande alkoholkonsumtion. Däremot sågs marginell effekt på antalet alkoholfria dagar. Jämförande studier med andra medel vid alkoholism saknas.
De vanligaste rapporterade biverkningarna är illamående, kräkningar, magsmärtor och sömnighet. Naltrexon skall ej ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion samt försämrad njurfunktion. Naltrexon är även kontraindicerat under pågående opioidmissbruk.
Dokumentation saknas vad gäller barn och äldre patienter.
Läkemedelsverkets värdering
Naltrexon är ett intressant nytillskott som, tillsammans med ett psykosocialt behandlingsprogram, kan minska risken för återfall i tunga alkoholperioder. Den kliniska erfarenheten är begränsad, särskilt vid långtidsbehandling.
Verksam beståndsdel
Den verksamma beståndsdelen, naltrexon är optiskt aktiv och förekommer i Revia som ren levoenantiomer. Substansen är löslig i vatten och ger då upphov till ett pH-värde mellan 3,5 och 5. Syrakonstanten (Pka) ligger mellan 8,7 and 9,9 vid 25° C.
Indikationer
Att användas som en del av ett behandlingsprogram mot alkoholberoende för att minska risken för återfall i tunga alkoholperioder.
Dosering
Rekommenderad dos är 50 mg en gång per dag.
Eftersom behandlingen med Revia är att betrakta som en tilläggsbehandling och fullständigt återhämtande från alkoholberoende är individuellt, så kan ej någon rekommendation avseende behandlingstid anges. Initialt bör en behandlingsperiod om 3-6 månader övervägas.
Klinik
Klinisk effekt
Den kliniska dokumentationen består av fem 12-veckors studier samt en 6-månaders studie. I samtliga studier var dosen naltrexon 50 mg en gång dagligen. Ett återfall med omfattande alkoholkonsumtion definierades som intag av 4 drinkar/dag för kvinnor respektive 5 drinkar/dag för män. Detta motsvarar 48 respektive 60 g ren alkohol per dag d.v.s. ca 15 respektive 20 cl 40 %-ig sprit. De siffror som anges nedan baseras på inlämnade studierapporter. Vissa skillnader kan förekomma jämfört med publicerade data.
Två publicerade placebo-kontrollerade 12 veckors studier inkluderade 82 respektive 104 patienter (1, 2). Skillnaden i effekt mellan naltrexon och placebo var signifikant vad gäller andel som fick återfall med omfattande alkoholkonsumtion. Vid studiernas avslutande hade 69-79 % i naltrexongruppen respektive 40 - 59 % i placebogruppen ej fått något sådant återfall. Under de 12 veckor studierna pågick, uppvisade de naltrexonbehandlade grupperna 3 respektive 4 alkoholfria dagar mer än placebogrupperna.
En dubbelblind placebokontrollerad 12 veckors studie inkluderande 175 patienter visade ingen signifikant skillnad i andel som återföll med omfattande alkoholkonsumtion. Däremot sågs en statistisk signifikant skillnad i den totala alkoholkonsumtionen. Naltrexonbehandlade konsumerade ca 1/3 så mycket alkohol som placebogruppen. I en motsvarande studie inkluderande 162 patienter sågs ingen skillnad i andel som återföll respektive total alkoholkonsumtion.
I en svensk 6 månaders studie inkluderades 118 patienter vilka randomiserades till 4 grupper. Behandling med naltrexon respektive placebo kombinerades med kognitiv terapi respektive vanlig psykiatrisk stödterapi. En statistisk signifikant skillnad sågs för naltrexon i kombination med kognitiv terapi vad gäller antal dagar med omfattande alkoholkonsumtion (28 dagar jämfört med 44-53 dagar i de andra 3 grupperna). Det förelåg även en statistiskt signifikant skillnad i tid till återfall. I naltrexon/kognitivterapigruppen hade 50 % haft en period av omfattande alkoholkonsumtion efter 46 dagar. Motsvarande för övriga grupper var ca 12 dagar. Resultaten kan dock ifrågasättas då effekten sågs mycket tidigt i studien, redan efter endast ett besökstillfälle samt före psykoterapin påbörjats. I samtliga grupper sågs en minskning av den totala alkoholkonsumtionen.
I den senaste 12 veckors placebokontrollerade, dubbel-blinda studien inkluderades 131 patienter (3). Samtliga patienter fick beteende terapi en gång i veckan under hela behandlingsperioden (12 veckor). Naltrexon gav i denna studie 7 alkoholfria dagar fler än placebo. Vid studiens avslutande hade 62 % i naltrexongruppen respektive 40 % i placebogruppen ej fått återfall med omfattande alkoholkonsumtion. En signifikant minskning sågs även i alkoholkonsumtionen vid återfall (2,5 drinkar för naltrexongruppen respektive 4,2 drinkar för placebogruppen per dag).
Farmakodynamik
Naltrexon är en specifik opioidantagonist som verkar genom stereospecifik konkurrens om receptorer lokaliserade i det centrala och perifera nervsystemet. Naltrexon binder kompetitivt till dessa receptorer och motverkar effekterna av exogent tillförda opioider.
Verkningsmekanismen för naltrexon är ej fullt klarlagd, men effekten antas medierad via endorfinreceptorer som hypotetiskt antas vara involverade även i alkoholinducerad eufori. Medlet har ingen säkerställd effekt på alkoholbegäret ("craving"). Naltrexon väcker ej motvilja mot alkohol, men reducerar alkoholeuforin. Risken för att en liten dos alkohol ska utlösa en alkoholperoid minskar under behandlingen.
Farmakokinetik
Efter oral administrering genomgår naltrexon omfattande första passage metabolism. Biotillgängligheten har uppskattats till ca 11%. Maximal plasmakoncentration nås inom ca 1 timme. Halveringstiden i plasma är ca 4 timmar för naltrexon och 13 timmar för den huvudsakliga metaboliten 6 ß-naltrexol. Båda bidrar till den observerade farmakologiska aktiviteten och utsöndras i urinen oförändrade eller konjugerade med glukuronsyra.
Säkerhetsvärdering
Utöver underlaget från de kliniska prövningarna föreligger erfarenhet från försäljning av ca 10 miljoner dagsdoser av naltrexon. De vanligaste rapporterade biverkningarna är illamående, kräkningar, magsmärtor och sömnighet.
Naltrexon är kontraindicerat under pågående opioidmissbruk då detta kan medföra akut abstinenssyndrom som kan vara livshotande. Vid misstanke om opioidmissbruk måste patienten provokationstestas med Narcanti.
Naltrexon skall ej ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Leverfunktionstester bör göras före och under behandlingen. Vid enzymstegringar överskridande 3 gånger övre normalgränsen bör försiktighet iakttas. Naltrexon ska ej ges till patienter med försämrad njurfunktion.
Då interaktionsstudier saknas bör kombination med läkemedel med snävt terapeutiskt fönster ske med försiktighet.
Litteratur
1. Volpicelli JR et al. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiat 1992;49:876-880.
2. O´Malley S et al. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence, a controlled stydy. Arch Gen Psychiat 1992;49:881-887.
3. Anton RF et al. Naltrexone and cognitive behavioral tharapy for the treatment of outpatients alcoholics: results of a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1999; 156:1758-1764
4. Av företaget insänd dokumentation.