Revasc (desirudin)

Sammanfattning

Revasc innehåller som aktiv substans desirudin, som är en rekombinant analog till blodigelenzymet hirudin. Indikationen är trombosprofylax i samband med elektiv höftleds- och knäledsplastik. I kliniska prövningar har Revasc haft betydligt bättre profylaktisk effekt än heparin (relativ risk 0,32) och det lågmolekylära heparinet enoxaparin (rr=0,66). Blödningskomplikationer i samband med desirudinbehandlingen förekom i samma frekvens som vid behandling med jämförelsesubstanserna.

Läkemedelsverkets värdering

Revasc är ett värdefullt tillskott till läkemedelsarsenalen för profylax mot tromboemboliska komplikationer vid höft- och knäledsplastik.

Verksam beståndsdel

Desirudin är en syntetisk analog till hirudin, som är ett naturligt antikoagulans i saliven hos blodigel (Hirudo medicinalis). Desirudin är en enkelkedjig polypeptid bestående av 65 aminosyror med tre disulfidbryggor. Skillnaden jämfört med hirudin är att aminosyra 63 (tyrosin) inte är sulfaterad. Desirudin framställs genom rekombinant DNA-teknologi i jästceller.

Indikationer

Trombosprofylax för patienter som genomgår elektiv höft- eller knäledsplastik.

Klinik

Bakgrund

Djup ventrombos och lungembolism är vanliga komplikationer av ortopedisk och annan omfattande kirurgi. Den huvudsakliga faktorn som leder till dessa komplikationer anses vara trombinbildning under interventionen. Hittills har vanligen heparin och lågmolekylära hepariner använts som profylaktisk behandling. Desirudin är en specifik och selektiv trombinhämmare, som nu dokumenterats ha effekt som profylaktikum vid ortopedisk kirurgi.

Klinisk effekt

Den profylaktiska effekten av desirudin har jämförts med den av ofraktionerat heparin i två studier. De var båda multicenter, dubbelblinda, randomiserade parallellgruppsstudier i vilka inkluderades patienter som genomgick elektiv unilateral höftledsplastik. Effektmått var verifierad tromboembolisk händelse:

1. Djup ventrombos bekräftad med bilateral ascenderande flebografi.
2. Lungemboli, verifierad antingen genom ventilationsperfusionscintigrafi eller pulmonalisangiografi.
3. Död på grund av tromboembolisk händelse verifierad genom obduktion eller oförklarad död i frånvaro av obduktion.

Jämförelse med ofraktionerat heparin

I den ena studien (1) gavs ofraktionerat heparin 5000 E tre gånger per dygn (n=277). Tio (n=283), 15 (n=277), 20 (n=282) mg desirudin gavs två gånger per dygn. Placebo gavs för fullständig blindning. Behandlingen pågick under elva dygn. Av 1119 randomiserade patienter fullföljde 1029 patienter studien och ungefär 75% var evaluerbara. Bortfallet berodde, liksom i de andra studierna, huvudsakligen på problem med flebografierna. Ett fall av lungembolism förekom i den grupp som fick 15 mg desirudin och ett dödsfall förekom i den grupp som fick 20 mg. Frekvensen tromboembolism var nästan dubbelt så hög i heparingruppen (34,2%) som i de grupper som fick 15 (18,9%) och 20 mg (18,2%) (p<0,001) desirudin (Figur 1).

Figur 1. Frekvensen venös tromboembolism vid behandling med heparin och desirudin
Studie 1

Frekvensen proximal djup ventrombos var i heparingruppen 19,6%, medan den i 15 mg-desirudingruppen var endast 3,1%. Blodförlusterna i de grupper som fick 10 och 15 mg desirudin skilde sig ej åt från heparingruppen. Däremot var blodförlusterna signifikant större i den grupp som fick 20 mg desirudin än i den grupp som fick heparin (1472 respektive 1347 ml). Med utgångspunkt från denna studie valdes 15 mg desirudin för nästa jämförande studie (2) med heparin. De båda läkemedlen gavs som i föregående studie och patienterna behandlades 9-12 dagar. Studien genomfördes i Sverige och Danmark. Totalt randomiserades 445 patienter som skulle genomgå elektiv total höftledsplastik. Ungefär 80% av patienterna var evaluerbara. Inga fall av lungemboli eller dödsfall förekom. I heparingruppen hade 23,2% av patienterna djup ventrombos (16,4% proximal), medan motsvarande frekvens i desirudingruppen var 7,5% (3,4% proximal) (p <0,001) (Figur 2).

Figur 2. Frekvensen venös tromboembolism vid behandling med heparin och desirudin

Studie 2

Det förelåg ingen signifikant skillnad i blodförlust eller behov av transfusioner eller plastmaexpanderare mellan grupperna. Skillnaden i effekt var i de båda studierna också signifikant enligt intention to treat-analys.

Jämförelse med lågmolekylärt heparin

I en internationell randomiserad multicenter dubbelblind parallellgruppsstudie (3) randomiserades patienter som skulle genomgå höftledsplastik till enoxaparin (40 mg subkutant x 1, n=1036) eller desirudin 15 mg subkutant x 2 (n=1043). Ungefär 75% av de inkluderade patienterna var tillgängliga för analys av effektutfall.

Läkemedelsbehandlingen påbörjades dagen före operationen och avsågs fortsätta under 8-12 dygn. För att garantera blindning gavs även placebo. Primär effektvariabel var påvisad större tromboembolisk händelse, dvs en proximal djup ventrombos, lungembolism eller dödsfall relaterat till tromboembolisk händelse eller oförklarat. Sekundära effektvariabler var antingen påvisad större tromboembolisk händelse eller distal djup ventrombos. Flebografi skulle genomföras dag 8-12 postoperativt hos alla patienter som inte tidigare undersökts på grund av klinisk misstanke på djup ventrombos eller påvisad lungembolism.

7,6% i enoxaparingruppen och 4,9% i desirudingruppen drabbades av större tromboembolisk händelse (p<0,02) baserat på analys av evaluerbara patienter (Figur 3).

Figur 3. Frekvensen venös tromboembolism vid behandling med enoxaprin och desirudin

Relativ risk var 0,61 (95% konfidensintervall 0,40-0,92). Enligt intention to treat-analys var skillnaden också signifikant (p<0,02).

25,7% av patienterna i enoxaparingruppen och 18,8% av patienterna i desirudingruppen drabbades av tromboembolisk händelse (p<0,01, relativ risk 0,66, 95% konfidensintervall 0,52-0,84). Ingen skillnad förelåg mellan grupperna avseende frekvensen fatal och icke-fatal lungembolism (0,3% i båda grupperna) utan skillnaden i utfall berodde på lägre frekvens avseende proximal och distal djup ventrombos.

Ingen skillnad mellan grupperna sågs avseende perioperativa blodförluster, ej heller avseende totala blodförluster. Behovet av plasma respektive blod- och erytrocytkoncentratfusioner var detsamma i grupperna.

Säkerhetsbedömning

Som framgår av utfallet av ovan refererade studier var behandling med desirudin förenad med samma frekvens biverkningar som jämförelsesubstanserna heparin och enoxaparin. Biverkningarna utgjordes väsentligen av olika blödningskomplikationer.

Farmakokinetik och farmakodynamik

Var god se produktresumé.

Litteratur

1-3. Av tillverkaren ingiven, ej publicerad dokumentation.