Reminyl (galantamin)

Sammanfattning 

Reminyl innehåller som aktiv substans galantamin, som är en kolinesterashämmare. Godkänd indikation är symtomatisk behandling av mild till måttligt svår demens av Alzheimertyp. Jämförande studier med andra läkemedel saknas men det förefaller som om medlet inte nämnvärt skiljer sig effektmässigt från tidigare godkända preparat. Inte heller framkommer någon uppenbar skillnad avseende biverkningar jämfört med de två senast godkända preparaten, Aricept och Exelon.

Läkemedelsverkets värdering

Reminyl som är den fjärde kolinesterashämmaren för symtomatisk behandling av Alzheimers sjukdom. Reminyl tillför inget nytt effektmässigt i förhållande till de två senast godkända medlen, Exelon och Aricept. De tre har samtliga blygsamma effekter.

Verksam beståndsdel

Galantamin är en tertiär alkaloid extraherad från lökar från Narcissus pseudonarcissus (påsklilja) av varianterna "Ice Follies" och "Carlton". Den marknadsförda stereoisomeren är den naturligt förekommande enantiomeren [4aS-(4a-alfa, 6-beta, 8aR*)].

Indikation

Reminyl är indicerat för symtomatisk behandling av mild till måttligt svår demens av Alzheimertyp.

Klinik

Bakgrund

Sedan 1995 har det funnits acetylkolinesterashämmare för symtomatisk behandling av mild till måttligt svår demens av Alzheimertyp på den svenska marknaden. Det första godkända läkemedlet var Cognex som var förknippat med frekventa leverbiverkningar. Därefter har Aricept och Exelon, vilka saknar dessa leverbiverkningar, tillkommit. Nu har en fjärde kolinesterashämmare, Reminyl, godkänts.

Reminyl innehåller galantamin, som använts sedan 1950-talet i Östeuropa och Kina för behandling av visa neuromuskulära sjukdomar som resttillstånd efter polio, progressiv muskeldystrofi och myastenia gravis.

Klinisk effekt

Fem fas III-studier (1-5) med en duration av tre månader(en studie) fem månader(en studie) respektive sex månader (tre studier) månader har genomförts. I studierna inkluderades patienter med lätt till måttlig demens av Alzheimertyp. Ungefär 60% av de randomiserade patienterna var kvinnor. I tremånadersstudien (n=386) behandlades patienterna med placebo eller en flexibel dos (24-32 mg) galantamin. I femmånadersstudien ( n= 978) randomiserades patienterna till placebo, 8, 16 eller 24 mg galantamin/dag. Två av sexmånadersstudierna (antalet patienter var 636 respektive 653 patienter) hade identiska protokoll med behandlingsarmarna placebo, 24 och 32 mg galantamin/dag , medan den tredje sexmånadersstudien ( n= 554) hade två behandlingsarmar med placebo respektive 32 mg galantamin /dag . Resultatet av tremånadersstudien presenteras ej närmare pga den korta behandlingstiden.

För värdering av effekten på kognitiv förmåga användes i studierna ADAS-Cog. För värdering av global effekt användes CIBIC-plus. Som mått på ADL-funktion utnyttjades Disability Assessment in Dementia (DAD) i tre studier, medan Alzheimer's Disease Co-operative Study, Activities of Daily Living Inventory (ADCS/ADL) användes i en. Den primära populationen var intention-to-treat-populationen definierad som alla randomiserade patienter som behandlats och hos vilka det fanns minst en effektmätning efter basnivån. Skillnaden i ADAS-Cog mellan galantamin och placebo jämfört med basnivån var vid sex månader i de tre sexmånadersstudierna enligt intention-to-treat-analys (ITT-analys) var 1,5 och 3,2 (p<0,05) vid doseringen 16 respektive 32 mg/dygn. I femmånadersstudien var skillnaden 2,9 (ITT-analys, p<0,01) vid doserna 16 och 24 mg. Effekten av 8 mg ej var signifikant skild från placebo enligt ITT-analys. Inget tydligt doseffektsamband sågs i intervallet 16-32 mg/dygn i någon av studierna.

Andelen förbättrade eller oförändrade patienter efter 6 månader enligt CIBIC-plus jämfört med basnivån var hos placebobehandlade patienter 49,8 respektive 63,2% (ITT-analys) i sexmånadersstudierna. Motsvarande frekvenser för 16 och 32 mg galantamin dagligen var 67,1 och 70,4 % respektive 61,7 och 70,4%.

Respons definierades som en förbättring av ADAS-cog med minst 4 poäng från basnivån samt ingen försämring av CIBIC-plus eller DAD i två av studierna. Det sammantagna resultatet av dessa visade en responsfrekvens i placebogruppen på 5,0% och i gruppen som erhöll 24 mg galantamin en responsfrekvens på 14,2% (p<0,001). I femmånadersstudien användes för utvärdering av ADL förändring i ADCS/ADL Inventory >0 istället för DAD. Responsfrekvensen i placebogruppen var 6,6%, i gruppen som fick 16 mg galantamin /dag 14,7% och i gruppen med 24 mg/dag 15,3% (p<0,005 jämfört med placebo).

I femmånadersstudien användes också NPI (NeuroPsychiatric Inventory) för att bedöma beteendestörningar, som var signifikant mindre vanliga i galantamingrupperna. (p<0,05).

Säkerhet

I placebokontrollerade studier behandlades 2287 patienter med galantamin i doser varierande mellan 8 och 36 mg/dygn och 1205 patienter med placebo. 784 patienter exponerades i minst sex månader för galantamin och 319 i ett år. Gastrointestinala biverkningar (illamående, kräkningar, diarré) var mycket vanliga. Vid snabb dostitrering. Långsammare titrering gav lägr frekvens av illamående. Andra ofta rapporterade biverkningar inkluderade yrsel, aptitlöshet och viktförlust. Incidensen illamående, kräkningar och anorexi var ungefär dubbelt så hög hos kvinnliga patienter som hos manliga. För de flesta biverkningar förelåg ett måttligt till marginellt dos-responsförhållande mellan 24 och 32 mg/dygn. Andelen dödsfall skilde sig ej hos placebo- respektive galantaminbehandlade patienter.

Litteratur