Remicade (infliximab)

Sammanfattning

Remicade innehåller som aktiv substans infliximab, som är en chimär (human/murin) antikropp (IgG1) mot tumor necrosis factor alfa (TNF-alfa). Remicade är indicerat vid vissa svåra former av Crohns sjukdom.
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad dos-responsstudie har effekt och säkerhet med infliximab undersökts hos 108 patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom. Efter en engångsdos av studieläkemedlet uppnådde vid vecka fyra 81% av patienterna behandlade med 5 mg/kg en minskning av CDAI med >70 poäng från utgångsvärdet jämfört med 17% av patienterna behandlade med placebo. Klinisk remission uppnåddes av 48% av patienterna jämfört med 4% behandlade med placebo. Vid den sista observationen vid tolv veckor hade 48% av de patienter som behandlades med infliximab fortfarande terapeutiskt svar. Högre doser av infliximab gav inte bättre klinisk effekt.

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie har säkerhet och effekt utvärderats hos 94 patienter med fistulerande Crohns sjukdom (fistlar minst tre månader gamla). Sextioåtta procent av de patienter som behandlades med infliximab 5 mg/kg uppnådde >50% minskning av antalet fistlar vid minst två på varandra följande besök med fyra veckors mellanrum jämfört med 26% av patienterna behandlade med placebo. Mediantiden till dess att svar kunde ses hos den infliximabbehandlade gruppen var två veckor. Mediandurationen för svar var tolv veckor.

Allvarliga biverkningar som särskilt noterats var infektioner, infusionsreaktioner, allergiska reaktioner, antikroppsbildning mot infliximab med neutralisering av effekten samt utveckling av antinukleära antikroppar. I en studie där patienterna tidigare behandlats med infliximab och återbehandlades efter 2-4 år utvecklades allvarliga senallergiska reaktioner hos 25% av patienterna. Eftersom det inte finns någon klinisk erfarenhet av återbehandling med infliximab efter 15 veckors uppehåll, avråds från sådan.

Något underlag för att bedöma långtidssäkerhet och effekt av infliximab finns idag inte vid behandling av Crohns sjukdom.

Läkemedelsverkets värdering

Infliximab är ett värdefullt tillskott till behandlingen av patienter med akut skov av Crohns sjukdom som inte har svarat på kortikosteroider och/eller annan immunsupprimerande behandling. Infliximab är också ett värdefullt tillskott till behandlingen av patienter med terapiresistenta fistlar. Då kunskapen om TNF-alfa-suppression är begränsad, bör denna behandling för närvarande begränsas till ovanstående patientkategorier.

Verksam beståndsdel

Rekombinant chimär (human/murin) antikropp riktad mot tumor necrosis faktor alfa (TNF-alfa).

Indikationer

• Behandling av svår, aktiv Crohns sjukdom hos patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat behandling med kortikosteroider och/eller ett immunsuppressivt läkemedel,
• behandling av fistulerande Crohns sjukdom hos patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat konventionell behandling.

Dosering

Infliximab är avsett för intravenös behandling hos vuxna och har inte studerats på barn (0-17 år).

Infliximab skall ges under överinseende av en läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla inflammatoriska tarmsjukdomar.

Alla patienter som fått infliximab skall observeras under minst 1-2 timmar efter infusion med avseende på biverkningar. Akututrustning måste finnas tillgänglig.
Svår, aktiv Crohns sjukdom: 5 mg/kg givet som en intravenös infusion under en tvåtimmarsperiod.

Fistulerande Crohns sjukdom: Initialt ges en infusion på 5 mg/kg under en tvåtimmarsperiod som åtföljs av ytterligare infusioner med doser på 5 mg/kg två och sex veckor efter den första infusionen.

Upprepad behandling: Om tecken och symtom återkommer kan förnyad behandling med infliximab ges inom 14 veckor efter den sista infusionen. Långtidseffekt av upprepad behandling har emellertid inte fastställts.

Förnyad behandling med infliximab efter ett uppehåll på två till fyra år efter senaste infusionen har förknippats med en fördröjd överkänslighetsreaktion hos ett signifikant antal patienter (se produktresumé avsnitt 4.4 och avsnitt 4.8: "Fördröjd överkänslighet"). Efter ett behandlingsuppehåll på 15 veckor till två år är risken för fördröjd överkänslighet efter förnyad administrering okänd. Efter ett läkemedelsuppehåll på 15 veckor kan därför inte förnyad behandling rekommenderas.

Klinik

Remicade innehåller den aktiva substansen infliximab som är en chimär antikropp riktad mot TNF-alfa, ett cytokin med multipel biologisk aktivitet inkluderande mediering av inflammatoriskt svar och modulering av immunsystemet. TNF-alfa spelar en viktig roll vid autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar.

Crohns sjukdom är en kronisk inflammatorisk tarmsjukdom som uppträder periodiskt med varierande intensitet och förlopp. Den vanligaste lokalisationen av inflammationen är i terminala ileum och distala kolon. Tarmstrikturer och fistelbildning, särskilt till perineum, är vanliga komplikationer till Crohns sjukdom. Konventionell läkemedelsbehandling innefattar kortikosteroider, aminosalicylater, antibiotika och immunsuppressiva läkemedel. Bara i fall där medicinsk behandling misslyckats eller vid komplikationer är operation indicerad. Trots detta genomgår majoriteten av patienterna med Crohns sjukdom någon typ av kirurgisk behandling.

Klinisk effekt

I två små icke-kontrollerade pilotstudier undersöktes effekten av 1, 5, 10 och 20 mg/kg infliximab hos 31 patienter med aktiv Crohns sjukdom. Ett terapeutiskt svar (minskning av Crohn’s Disease Activity Index, CDAI med >70 poäng) sågs hos cirka 70% av patienterna efter fyra veckor (1,2).

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad dos-responsstudie (3) har infliximabs säkerhet och effekt undersökts hos 108 patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (CDAI >220 <400). Av dessa 108 patienter blev 27 behandlade med den rekommenderade dosen 5 mg/kg och övriga med 10 mg/kg eller 20 mg/kg. Alla patienter hade uppvisat ett otillräckligt svar på tidigare konventionella behandlingar såsom 5-ASA, kortikosteroider och andra immunsupprimerande läkemedel såsom azatioprin. Samtidig användning av konventionell behandling i oförändrade doser var tillåten och 92% av patienterna fick fortsättningsvis dessa läkemedel.

Primär effektvariabel var definierad som en minskning av CDAI med ³ 70 poäng jämfört med baseline vid utvärdering efter fyra veckor utan att doseringen av pågående läkemedelsbehandling för Crohns sjukdom ändrades eller patienten behandlats kirurgiskt. Patienter som uppvisade ett terapeutiskt svar vecka 4 följdes upp till vecka 12. Sekundära effektvariabler omfattade andelen patienter i klinisk remission vid vecka 4 (CDAI <150) och ett terapeutiskt svar över tiden.

Efter en engångsdos på 5 mg/kg uppnådde 22/27 (81%) av patienterna ett terapeutiskt svar jämfört med 4/25 (17%) av patienterna behandlade med placebo (p <0,001) och 13/27 (48%) av patienterna gick i klinisk remission (CDAI <150) jämfört med 1/25 (4%) av patienterna behandlade med placebo.
Vid kontroll efter tolv veckor uppvisade fortfarande 13/27 (48%) av patienterna som behandlades med infliximab ett terapeutiskt svar. Subgruppsanalys kunde ej identifiera några patientkaraktäristika som kunde prediktera respons/non-respons. Försök till nedtrappning av kortison eller andra immunsupprimerande läkemedel har inte undersökts. Högre doser infliximab gav ej bättre svar (Tabell I).

Tabell I. Antal patienter som uppnådde ett terapeutiskt svar efter fyra veckors behandling med infliximab

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (4) utvärderades säkerhet och effekt hos 94 patienter med fistulerande Crohns sjukdom (fistlar som var minst tre månader gamla). Trettioen av dessa patienter behandlades med infliximab 5 mg/kg. Ungefär 93% av patienterna hade tidigare fått behandling med antibiotika eller immunsuppressiva läkemedel.

Samtidig användning av konventionella behandlingar i oförändrade doser var tillåten och 83% av patienterna gavs fortsättningsvis åtminstone ett av dessa läkemedel. Patienterna fick antingen placebo eller infliximab vid vecka 0, 2 och 6 (totalt tre doser). Patienterna följdes upp till vecka 26. Primär effektvariabel var andelen patienter som uppvisade ett terapeutiskt svar, definierat som >50% minskning från baseline av antalet fistlar vid minst två på varandra följande besök (med fyra veckors mellanrum), utan någon ökad användning av andra läkemedel för Crohns sjukdom eller kirurgisk behandling.

Sextioåtta procent (21/31) av de patienter som behandlades med infliximab 5 mg/kg uppnådde ett terapeutiskt svar jämfört med 26% (8/31) av patienterna behandlade med placebo (p=0,002). Mediantiden till dess att svar kunde ses hos den infliximabbehandlade gruppen var två veckor. Mediandurationen för svar var tolv veckor. Dessutom uppnåddes slutning av alla fistlar hos 55% av de patienter som behandlades med infliximab jämfört med 13% av de patienter som fick placebo (p=0,001). Dock hade drygt 50% av patienterna endast en fistel och de flesta fistlarna var belägna perianalt. Fistlarna tenderade att återkomma vid avslutad behandling.

Tabell II. Antal patienter som uppnådde den primära effektvariabeln

Farmakodynamik och farmakokinetik

TNF-alfa produceras av många olika celltyper i det immunologiska systemet, t ex monocyter, makrofager, B-celler och T-lymfocyter. TNF-alfa är ett cytokin med multipel biologisk aktivitet inkluderande mediering av inflammatoriskt svar och modulering av immunsystemet. TNF-alfa har som ett immunmodulerande cytokin direkt effekt på immuncellsfunktionen och indirekta effekter på cytokinkaskaden. Hos patienter med Crohns sjukdom kan förhöjda nivåer av TNF-alfa detekteras i serum, men framför allt i avföringsprover. Man har också funnit att dessa nivåer ökar med ökande sjukdomsaktivitet. Efter behandling med infliximab kunde man med immunhistokemiska undersökningar av kolonslemhinna se en markant minskning av mängden TNF-alfa och man tror därför att man också minskar mängden uttryckt TNF-alfa vid platsen för tarminflammationen.

Inflammatoriska parametrar som undersökts är bland annat akut fasprotein (CRP), vilket efter tolv veckor efter behandling med 5 mg/kg infliximab återgick till normala nivåer. Denna minskning tror man medieras via IL6, som också minskade efter behandlingen.

Begränsningar i metoder att i serum mäta fritt infliximab på grund av att humana antichimära antikroppar (HACA) mot inflixmab kan interferera med fritt infliximab och vice versa gör att den farmakokinetiska dokumentationen är begränsad. Med detta i åtanke kan man sammanfatta dokumentationen enligt följande: Efter administrering av 5 mg/kg infliximab var Cmax 118 mikrog/ml (71-283 mikrog/ml) i cirka 24 timmar. Koncentrationerna minskade exponentiellt med en halveringstid på cirka 8-10 dagar. Fritt infliximab kunde mätas upp till 28 veckor efter rekommenderad dosregim vid behandling av fistlar. I övrigt se produktresumé.

Säkerhetsvärdering

Totalt har 771 patienter behandlats med infliximab i kliniska prövningar, varav 199 Crohnpatienter. Övriga patienter som behandlats med infliximab är framför allt patienter med reumatoid artrit som behandlats med upprepade infusioner med infliximab under 54 veckor. Cirka 400 patienter har fått upp till fem infliximabinfusioner. I en studie återbehandlades 40 patienter efter två år eller mer som tidigare deltagit och behandlats i kliniska prövningar med infliximab. I Crohnstudier hade cirka 50% av patienterna en beräknad expositionstid på 14 veckor eller längre. Etthundratre patienter med Crohns sjukdom behandlades med tre infusioner eller mer. Efter godkännande i USA våren 1999 har mer än 11 000 patienter behandlats med infliximab vid Crohns sjukdom.

Generellt har infliximab tolererats bra av både patienter med Crohns sjukdom och reumatoid artrit. De vanligaste registrerade biverkningarna har varit övre luftvägsinfektioner (18,5% vs. 11,5 för placebobehandlade), huvudvärk (20,6 vs. 13%), illamående (14,8 vs. 12,5%), sinuit (7,9 vs. 2,6%), exantem (8,4 vs. 4,7%) och hosta (8,8 vs. 2,6%). Den kliniska erfarenheten är begränsad med infliximab, men de dynamiska effekterna av blockeringen av TNF-alfa. möjliggör flera potentiella säkerhetsproblem. Dessa är: utveckling av eventuella maligniteter, infektioner, antikroppsbildning mot infliximab (HACA), infusionsreaktioner och utlösande av autoimmun sjukdom.

Erfarenheten av behandling med infliximab är inte tillräckligt stor för att man skall kunna dra några slutsatser om utveckling av maligniteter. Någon ökning av antalet fall har inte observerats bland de patienter som behandlats med infliximab. Speciell uppmärksamhet bör dock riktas mot sådan uppkomst.

Övre luftvägsinfektioner var vanligare bland patienter som behandlades med infliximab. Svåra infektioner var lika vanliga bland infliximab- och placebobehandlade patienter. Däremot var svåra infektioner vanligare bland patienter som behandlades med immunsupprimerande läkemedel såsom kortison, ciklosporin eller metotrexat i kombination med infliximab än hos de patienter som enbart behandlades med infliximab (7,7% vs. 0,7%). Erfarenhet av infliximab monoterapi är dock begränsad. Eftersom TNF-alfa modulerar cellulärt immunförsvar, kan infliximab teoretiskt predisponera för opportunistiska intracellulära infektioner. Sådana har också rapporterats - ett fall med dissiminerande tuberkulos och ett fall med coccidioidomykos hos patienter med reumatoid artrit. Dessutom har ett fall av pulmonell histoplasmos, ett fall av legionella och ett fall av aspergillos rapporterats hos patienter som behandlats med infliximab vid Crohns sjukdom. Kliniskt manifesta infektioner och abscesser skall därför alltid behandlas innan behandling med infliximab inleds. Suppression av TNF-alfa kan också maskera symtom vid infektion, såsom feber. Eftersom eliminationen av infliximab kan ta upp till sex månader hos vissa patienter måste man vara uppmärksam på dessa problem. Infliximab är också kontraindicerat vid pågående manifesta infektioner och/eller abscesser.

Neutraliserande antikroppar (HACA), som är riktade mot infliximab, bildas hos många patienter (24-37%) och kan vid höga titrar orsaka allvarliga allergiska reaktioner samt utebliven klinisk effekt. Fritt infliximab i serum kan interferera med dessa antikroppar och vice versa, och därför kan man inte alltid detektera dessa i serum. Vid allvarliga allergiska reaktioner eller om effekten av infliximab avtar eller uteblir är sannolikheten stor att patienten har bildat höga titrar av sådana antikroppar.

Infusionsreaktioner är vanliga hos patienter som behandlas med infliximab (17%). Dessa är vanligare hos patienter som bildat HACA (36% vs. 11%), men mindre vanliga hos patienter som samtidigt behandlas med immunsupprimerande läkemedel. Reaktionerna kan vara relaterade till hastigheten vid vilken infliximab ges och man skall därför minska infusionshastigheten om reaktionerna är milda eller övergående. Vid svårare reaktioner måste infusionen avbrytas och symtomatisk behandling ges. I en studie där patienterna tidigare behandlats med infliximab och återbehandlades efter 2-4 år utvecklades allvarliga senallergiska reaktioner hos 25% av patienterna. Eftersom det inte finns någon klinisk erfarenhet av readministration av infliximab efter 15 veckors uppehåll, avråds från sådan.

En ökning av antalet patienter som bildat autoantikroppar efter behandling med infliximab har observerats. Hos 12% av patienterna hade AntiNukleära Antikroppar (ANA) vid avslutad behandling utvecklats. Cirka 4% av patienterna utvecklade anti-dsDNA-antikroppar som kvarstod efter behandlingen och två av dessa patienter utvecklade symtom som vid SLE. Normalisering av anti-dsDNA-nivåerna skedde dock hos dessa patienter.

Litteratur

1. Van Dullemen HM et al. Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterology 1995;109(1).
2. McCabe RP et al. A multicenter trial of cA2 anti-TNF chimeric monoclonal antibody in patients with active Crohn's disease. Abstract from DWW 1996, May 12-22.
3. Targan SR et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alfa for Crohn's disease. N Engl J Med 1997;337(15).
4. Present DH et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999;340(18).

Produktresumé

För produktresumé hänvisas till den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA, se länk i högermarginalen.