Remicade (infliximab) - ny indikation

Sammanfattning

Remicade innehåller infliximab som är en chimär antikropp (human/murin) mot ”tumor necrosis factor alfa” (TNF-a). TNF-a är förhöjt vid inflammation och har påvisats i tarm och blod hos patienter med aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (1,2).

Remicade är sedan tidigare godkänt för behandling av svår Mb Crohn, reumatoid artrit, pelvospondylit, psoriasis och psoriasisartrit. Det har nu också godkänts för behandling av patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit som inte svarar på behandling med glukokortikoider och immunmodulerande medel eller som har kontraindikationer mot sådan behandling.

Den godkända dosen för induktions- och underhållsbehandling vid ulcerös kolit är 5 mg/kg vecka 0; 2 och 6 samt därefter var åttonde vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 14 veckor efter insatt behandling, dvs. efter tre doser. Om patienten inte haft önskvärd effekt av behandlingen efter tre doser bör man därför ta ställning till utsättning av preparatet.

Säkerhet och effekt vid ulcerös kolit har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier, ACT 1 och ACT 2 (3,4), på vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit (Mayo-score 6–12, endoskopi subscore = 2) som inte svarat adekvat på konventionell terapi (perorala kortikosteroider, aminosalicylater och/eller immunomodulerare [6-MP, AZA]). Samtidig behandling med stabila doser perorala aminosalicylater, kortikosteroider och/eller immunomodulerare var tillåten. Cirka 55 % av patienterna stod på steroider vid inklusion, cirka 45 % hade immunmodulerare och cirka 70 % 5-ASA preparat. I båda studierna randomiserades patienterna till antingen placebo, Remicade 5 mg/kg eller Remicade 10 mg/kg, som gavs vecka 0; 2; 6; 14 och 22, samt i ACT 1, också vid vecka 30; 38 och 46. Nedtrappning av steroiderna var tillåten efter vecka 8. Respons karakteriserades som en minskning av Mayo-score med minst 30 % (minst 3 poäng). Remission definieras som en Mayo-score på högst 2 och ingen eller obetydlig blödning från tarmen.

Läkemedelsverkets värdering

Infliximab är ett värdefullt tillskott vid behandling av en liten grupp patienter med svårare skov av ulcerös kolit som inte svarar på behandling med 5-ASA, kortikosteroider och annan immunosuppression. Då anti-TNFa-behandling ökar risken för infektioner, inklusive opportunistiska infektioner som t.ex. tuberkulos, bör behandlingen begränsas till ovanstående patientkategorier som ett alternativ när kirurgi inte bedöms lämpligt.

Indikation

Ulcerös kolit.

Effekt

Effekt på kliniskt svar, klinisk remission och slemhinneläkning vid vecka 8 och 30.
Kombinerade data från ACT 1 och 2.

Vid 54 veckor i ACT 1-studien hade 44,9 % av patienterna i den kombinerade infliximab-behandlade gruppen uppnått kliniskt svar jämfört med 19,8 % i den placebobehandlade gruppen (p < 0,001).

En större andel patienter i den kombinerade infliximabbehandlade gruppen kunde sätta ut kortikosteroider med bibehållen klinisk remission jämfört med den placebobehandlade gruppen både vid vecka 30 (22,3 % vs. 7,2 %, p = 0,001) och vecka 54 (21,0 % vs. 8,9 %, p = 0,022).

Det finns en trend till något bättre effekt med den högre dosen (10 mg/kg), åtminstone efter en längre tids behandling. Den rekommenderade doseringen är dock 5 mg/kg då skillnaden i effekt är liten och eftersom risken för biverkningar, framför allt infektioner, tycks vara något högre i gruppen som fick 10 mg/kg.

Säkerhet

I ACT-studierna fick sammanlagt 484 patienter aktiv behandling med infliximab antingen 5 eller 10 mg/kg. Biverkningsprofilen för övrigt var liknande den tidigare kända med ökad risk för framför allt allvarliga och opportunistiska infektioner. Elva individer (2,3 %) som fick aktiv behandling hade en allvarlig infektion jämfört med tre (1,2 %) i placebogruppen. Ett fall av lungtuberkulos diagnostiserades under studien trots negativ PPD och normal lungröntgen vid studiestart (v.g. se även produktresumén). Vidare rapporterades sju fall (1,4 %) av herpes zoster (inklusive varicella zoster) jämfört med ett fall (0,4 %) i placebogruppen. Frekvenssiffror hämtade ur av företaget insända studierapporter som också publicerats i EPAR (European Public Assessment Report) på den europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida (EMEA) (1).

Patienter som utvecklar antikroppar mot infliximab är mer benägna (ungefär två- till trefaldigt) att utveckla infusionsrelaterade reaktioner, dock oftast milda. I ACT-studierna var det cirka 6 % av patienterna som utvecklade antikroppar mot infliximab, men på grund av begränsningar i analysmetoden utesluter inte en negativ test närvaron av antikroppar mot infliximab. Inga patienter i ACT-studierna utvecklade så allvarliga infusionsreaktioner att behandlingen måste avslutas. Tre patienter i den aktiva behandlingsgruppen utvecklade dock urticaria.

Det har rapporterats några fall (n = 8, till och med november 2006) av en sällsynt, mycket svårbehandlad, variant av lymfom (hepatosplenärt T-cellslymfom) i USA hos ungdomar och yngre vuxna patienter med Crohns sjukdom som har behandlats med infliximab. Dessa patienter har också samtidigt haft behandling med immunosuppression (azatioprin eller merkaptopurin). Ungefär 270 000 patienter med Crohns sjukdom beräknas ha exponerats för infliximab och i USA har cirka 10 000 Crohn-patienter under 18 års ålder behandlats. Hittills (december 2006) har cirka 840 000 patienter behandlats med infliximab i hela världen om man inkluderar samtliga indikationer. Rapporterna har lett till minst två expertmöten (ett nationellt och ett internationellt), information har gått ut till de enskilda förskrivarna och uppföljningsprogram för att hitta eventuella nya fall av denna typ av lymfom har startats.

Det är inte känt hur behandling med infliximab påverkar risken för utveckling av dysplasi vid ulcerös kolit.

Referenser

1. Murch SH, Lamkin VA, Savage MO, et al. Serum concentrations of tumour necrosis factor alpha in childhood chronic inflammatory bowel disease. Gut 1991;32:913-7.
2. Braegger CP, Nicholls S, Murch SH, et al. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet 1992;8785:89-91.
3. EPAR (www.emea.eu.int).
4. Av företaget uppgiven publicerad referens. De publicerade studier som motsvarar den fullständiga studierapporten har ej granskats av Läkemedelsverket.
   Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005;353:2462-76.