Relenza (zanamivir) - nya indikationer

Sammanfattning

Relenza är sedan 1999 godkänt för behandling av influensa A och B hos vuxna och ungdomar över tolv år. Relenza har nu även godkänts för behandling av barn från fem års ålder och för influensaprofylax för vuxna och barn från fem års ålder. Vid behandling av influensa hos såväl vuxna som barn ges två inhalationer Relenza två gånger dagligen i fem dagar. Vid influensaprofylax rekommenderas två inhalationer en gång dagligen i tio dagar för post-expositionsprofylax och i 28 dagar för säsongsprofylax. Profylax med antivirala medel ersätter inte influensavaccination, men utgör ett komplement.

Behandlingseffekten på barn 5-12 år är studerad i två fas III-studier och som en del i en studie av post-expositionsprofylax. Totalt ingick 875 barn i dessa studier, varav 476 fick zanamivir. I primäranalysen av huvudstudien förkortades durationen av influensa med i genomsnitt 1,25 dagar; från 5,25 dagar i placebogruppen till fyra dagar i zanamivirgruppen (p < 0,001). Behandlingseffekten på barn var således jämförbar med den som tidigare visats på vuxna. Subgruppsanalyser visade på en större effekt om zanamivirbehandlingen startades inom 24 timmar.

Profylaxindikationen baseras främst på fyra fas III-studier samt två sekundära fas III-studier som utfördes på sjukhem. Total ingick 7 574 försökspersoner i profylaxstudierna, varav 3 779 fick zanamivir. I två studier av post-expositionsprofylax gavs zanamivir eller placebo inom 36 timmar efter det att en person i hushållet insjuknat i influensa. Behandling pågick i tio dagar. I studierna sågs en skyddseffekt på 79 respektive 81 % (p < 0,001 för båda). Skyddseffekten i olika åldersgrupper, inkluderande de yngsta barnen, 5-6 år, var likartad.

I två studier av säsongsprofylax av influensa gavs zanamivir eller placebo i 28 dagar inom 5-6 dagar efter första rapporten om influensafall. I den ena studien ingick ovaccinerade friska försökspersoner = 18 år. Den andra studien omfattade individer = 12 år med hög risk för komplikationer vid insjuknande i influensa där 67 % var vaccinerade. I studierna sågs en skyddseffekt på 67 respektive 83 % (p < 0,001 för båda).

Zanamivir tolererades i allmänhet väl. Frekvensen av biverkningar var generellt högre vid längre behandlingstid. Oönskade reaktioner, huvudsakligen influensaliknande symtom, rapporterades i samma frekvens i zanamivirgruppen som i placebo. Säkerhetsprofilen varierade ej med ålder eller riskkategori. Bronkospasm var en sällsynt biverkan som rapporterades i jämförbar frekvens (< 1 %) i placebo- och zanamivirgruppen.

Läkemedelsverkets värdering

Relenza utgör ett värdefullt tillskott för profylax av influensa A och B hos barn från fem års ålder och vuxna, när detta är kliniskt indicerat. Värdet av behandling av barn liksom av vuxna är begränsat.

Beträffande målgrupper för profylax – vg se Läkemedelsverkets Behandlingsrekommendation: Behandling och profylax av influensa med antivirala medel (länk till höger).

Nya indikationer

Behandling av influensa

Relenza är indicerad för behandling av influensa A och B hos vuxna och barn (= 5 år) med typiska influensasymtom när influensa cirkulerar i samhället.

Förebyggande av influensa

Relenza är indicerad som profylax mot influensa A och B hos vuxna och barn (= 5 år) efter exposition för smitta vid kontakt med en person med kliniskt diagnostiserad influensa i ett hushåll. Under exceptionella omständigheter kan Relenza övervägas som säsongsprofylax av influensa A och B vid ett utbrott i samhället (t.ex. då stammarna i vaccinet inte överensstämmer med de cirkulerande eller vid en pandemisk situation).

Relenza är inte en ersättning för influensavaccination. Den lämpliga användningen av Relenza för förebyggande av influensa skall bedömas från fall till fall beroende på omständigheterna och populationen som behöver skydd.

Dosering

Behandling av influensa

Behandlingen ska starta så snart som möjligt inom 48 timmar efter symtomdebut hos vuxna och inom 36 timmar efter symtomdebut hos barn.

Relenza administreras till luftvägarna genom oral inhalation, med hjälp av bipackad inhalator (Diskhaler). Vid varje inhalation används en avdelad dos (innehållet i ett blister).

Den rekommenderade dosen för behandling av influensa hos vuxna och barn från fem år är två inhalationer (2 x 5 mg) två gånger dagligen i fem dagar, vilket ger en daglig inhalerad dos på 20 mg.

Förebyggande av influensa

Profylax efter exponering: Den rekommenderade dosen av Relenza för förebyggande av influensa, efter nära kontakt med en individ, är två inhalationer (2 x 5 mg) en gång dagligen i tio dagar. Behandlingen skall påbörjas så snart som möjligt och inom 36 timmar efter exponering av en infekterad person.

Säsongsprofylax: Den rekommenderade dosen av Relenza för förebyggande av influensa vid ett samhällsutbrott är två inhalationer (2 x 5 mg) en gång dagligen i upp till 28 dagar.

Klinisk effekt

Behandling av barn 5-12 år med influensa

Två fas III-studier där det primära syftet var behandling av barn 5-12 år gamla med influensa har genomförts. Dessutom har behandlingseffekten studerats i en studie av post-expositionsprofylax (Tabell I). Totalt inkluderades 875 barn, varav 476 fick zanamivir. Rekryteringen till studierna initierades när influensa började cirkulera i samhället. Behandlingen påbörjades inom 36 timmar efter insjuknandet. Primärt effektmått i alla studierna var mediantid till försvinnandet av kliniskt signifikanta influensasymtom. Primär effektpopulation var patienter med laboratorieverifierad influensa (influensapositiv). ITT-populationen var sekundär effektpopulation.

 Tabell I. Sammanfattning av pediatriska studier av behandlingseffekt (nytt fönster)

I huvudstudien (NAI30009) behandlades totalt 471 barn (1). Den influensapositiva populationen innefattade 346 barn (73 %), varav 164 fick zanamivir och 182 fick placebo. I primäranalysen förkortades durationen av influensa med i genomsnitt 1,25 dagar (95 % CI: 0,5; 2,0); från 5,25 dagar i placebogruppen till fyra dagar i zanamivirgruppen (p < 0,001). I ITT-populationen inkluderande alla med kliniskt misstänkt influensa var motsvarande reduktion 0,5 dagar (95 % CI: 0,0; 1,5) (p = 0,011). Behandlingseffekten på barn var således jämförbar med den som tidigare visats på vuxna. Subgruppsanalyser visade på en större effekt om zanamivirbehandlingen startades inom 24 timmar och också för influensa B jämfört med influensa A (två respektive en dags reduktion). I ytterligare analyser visades att barn med svårare sjukdom hade en större behandlingsvinst än de med lindrigare symtom, med en förkortning av sjukdomsdurationen på 2,5 dagar.

Den andra behandlingsstudien (NAI30028) avslutades i förtid och deltagarna följdes upp endast kort tid (fem dagar), varför effektresultaten inte var konklusiva (6).

I den tredje studien (NAI300010) randomiserades familjer till profylax med zanamivir eller placebo en gång dagligen då en familjemedlem (indexfallet) insjuknat i influensa. Samtliga indexfall = 5 års ålder randomiserades till samma studiearm som resten av familjen, men till behandling två gånger dagligen i fem dagar. I studien minskade tiden till symtomlindring med två dagar bland barn 5-12 år som behandlats med zanamivir jämfört med placebo (2,6).

Resultaten av alla tre behandlingsstudierna på barn uppdelade på ålderskategorier redovisas i Tabell II. Studierna var inte dimensionerade för denna subgruppsanalys, varför data måste tolkas med försiktighet.

 Tabell II. Sammanfattning av tid i dagar till symtomlindring efter behandling av barn i olika åldersgrupper i tre kliniska studier (nytt fönster)

I den yngsta åldersgruppen (5-6 år) kunde inte någon behandlingseffekt av zanamivir säkerställas. I två av studierna sågs ingen tydlig effekt på sjukdomsdurationen och i studie NAI300010 deltog för få barn i åldern 5-6 år för att tillåta slutsatser (2,6). Att notera är att sjukdomsdurationen i den yngsta åldersgruppen var kortare än hos äldre barn tydande på att sjukdomen sannolikt var lindrigare i dessa fall, varför någon tydlig effekt av zanamivir ej kunde påvisas. En annan möjlig orsak inkluderar svårigheter för de yngsta att använda Diskhalern och därmed riskera en suboptimal dosering. Farmakokinetiska data var otillräckliga för att klargöra denna fråga. Emellertid visade pediatriska data från profylaxstudierna att effekten av zanamivir var lika stor i gruppen av 5-6-åringar som hos äldre individer, vilket tyder på att även de yngsta barnen kan använda Diskhalern på ett adekvat sätt. Med tanke på de begränsade data som förelåg vid godkännandet kommer en uppföljningsstudie att utföras på barn = 5 år för att bekräfta behandlingseffekten. Denna studie kommer att stratifieras för ålder inkluderande barn i åldern 5-6 år.

Säkerhet och resistensutveckling

Ingen resistensutveckling mot zanamivir kunde påvisas i behandlingsstudierna på barn. Resistensprofilen hos barn kommer dock att följas upp noggrant i övervakningsstudier. Zanamivir tolererades väl hos barn i alla åldrar. Frekvensen och arten av biverkningar skilde sig inte från placebo. Biverkningsprofilen var likartad som hos vuxna.

Influensaprofylax

Det kliniska utvecklingsprogrammet för profylaxindikationen omfattade sex fas III-studier och fyra fas II-studier. Ansökan om godkännandet fokuserades på fyra fas III-studier som benämndes primära studier. Två fas III-studier som utfördes på sjukhem benämndes som sekundära. Alla studier var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade.

Primära studier

Två fas III-studier för post-expositionsprofylax och två fas III-studier för säsongsprofylax har genomförts (Tabell III). Totalt inkluderade dessa studier 7 574 personer, varav 552 barn i åldern fem till elva år. En av studierna (NAI30034) rekryterade personer tillhörande de medicinska riskgrupperna med hög risk för komplikationer vid influensa (5). Profylaxdoseringen av zanamivir var 10 mg en gång dagligen i samtliga studier. Primärt effektmått var andelen försökspersoner som utvecklade symtomatisk laboratoriekonfirmerad influensa A eller B under profylaxen.

 Tabell III. Sammanfattning av primära profylaxstudier med zanamivir (nytt fönster)

Post-expositionsprofylax

I två studier gavs zanamivir eller placebo en gång (2 × 5 mg) dagligen i tio dagar till samtliga familjemedlemmar så snart en person i familjen (indexfall) insjuknat i influensa. Randomiseringen skedde per hushåll. Studiepopulationen utgjordes av hushåll med 2-5 personer varav en vuxen (=18 år) och ett barn (= 5 år). Profylaxbehandling startades inom 36 timmar efter det att indexfallet insjuknat. I den ena studien behandlades även indexfallen med zanamivir eller placebo i fem dagar (NAI30010) (2). Skyddseffekten i dessa två studier sammanfattas i Tabell IV. Resultaten stöds av analyser av sekundära endpoints. Trots att studierna inte var dimensionerade för subanalyser, tyder data på att skyddseffekten i olika åldersgrupper och även inom gruppen 5-11 år var likartad (Tabell V). Skyddseffekt dokumenterades mot både influensa A och B. 

  Tabell IV. Primär effektanalys av influensaprofylax i familjestudierna (ITT-population) (nytt fönster) 
 
  Tabell V. Resultat för barn 5-11 år från de två studierna av postexpositionsprofylax (nytt fönster)

Säsongsprofylax

Två studier avsåg säsongsprofylax vid influensautbrott i samhället. Den ena studien genomfördes i universitetsmiljö, där försökspersonerna var ovaccinerade friska frivilliga över 18 år (NAIA30005) (4). I denna studie startade behandling inom 72 timmar efter att det första influensafallet rapporterats i samhället. Den andra studien omfattade individer äldre än tolv år med hög risk för komplikationer vid insjuknande i influensa (NAI30034) (5). Deltagarna startade behandlingen inom fem dagar efter att det första fallet av influensa hade rapporterats. Av deltagarna i denna studie var 67 % influensavaccinerade under den säsong då studien genomfördes. Hög risk definierades som ålder = 65 år och individer med kroniska lung- och/eller hjärtsjukdomar eller med diabetes mellitus. I båda studierna gavs zanamivir eller placebo i 28 dagar.

Resultaten av de båda studierna sammanfattas i Tabell VI. Eftersom incidensen av influensa var lägre än förväntad i NAI30034 (5) kunde man inte dra några slutsatser angående olika subgrupper.

Integrerade subgruppsanalyser av de två profylaxstudierna visade att skyddseffekten av zanamivir mot både influensa A och B var statistiskt signifikant och överensstämde med resultaten i post-expositionsprofylaxstudierna. 

  Tabell VI. Primär effektanalys i profylaxstudier på säsongsutbrott av influensa (ITT-population) (nytt fönster)

Sekundära profylaxstudier

Två fas III-studier utfördes i sjukhemspopulationer (NAIA3003 (USA) och NAIA3004 (Litauen) (6). I samband med att ett influensautbrott på institutionen inträffat randomiserades försökspersonerna till 14 dagars profylax med zanamivir 10 mg per dag eller placebo (NAIA3004). I NAIA3003 gavs 14 dagars profylax med zanamivir 10 mg per dag och kontrollgruppen fick rimantadin om utbrottet orsakades av influensa A och placebo om orsaken var influensa B.

I den USA-baserade studien var incidensen av influensa 7 % i rimantadin/placebogruppen mot 3 % i zanamivirgruppen, vilket gav en skyddseffekt på 61 % (95 % CI: 12 %, 82 %, p = 0,038) (alla randomiseringar). Resistensutveckling konstaterades hos 38 % av försökspersonerna i rimantadingruppen, vilket delvis kan förklara den bättre effekten som observerades för zanamivir.

Den primära effektanalysen för den Litauenbaserade studien utföll negativt med endast 29 % reduktion av incidensen av symtomatisk influensa i zanamivirgruppen. Studien var behäftad med allvarliga brister både avseende design och utförande, varför ingen konklusion kan dras baserad på dessa effektresultat.

Konklusion: Ingen säker slutsats kan dras om profylaxeffekten av zanamivir vid influensa-utbrott på sjukhem/institutioner på basis av dessa två studier, vilket särskilt omnämns i produktresumén.

Resistensutveckling

Ingen resistensutveckling mot zanamivir kunde påvisas i profylaxstudierna. Förutom zanamivir finns för närvarande oseltamivir godkänd för influensaprofylax. M2-inhibitorer, inklusive amantadin (licenspreparat) och rimantadin, rekommenderas inte längre på grund av bland annat biverkningar och snabb resistensutveckling. Zanamivir förefaller hittills vara mindre benäget att ge upphov till resistens än oseltamivir. Vissa mutanter som uppvisar resistens mot oseltamivir in vitro är även resistenta mot zanamivir, medan andra fortfarande är känsliga för zanamivir, men viss korsresistens mellan neuraminidashämmarna föreligger. Inga studier har utförts för att utvärdera risken för utveckling av korsresistens vid klinisk användning.

Säkerhetsvärdering

Zanamivir tolererades i allmänhet väl. Frekvensen av biverkningar var generellt högre i profylaxstudierna jämfört med i behandlingsstudierna, vilket delvis kan förklaras av den längre behandlingstiden vid profylaxadministrering. Biverkningarna, vanligen i form av influensaliknande symtom, rapporterades i samma frekvens i zanamivirgruppen som i placebo. Säkerhetsprofilen varierade ej med ålder eller riskkategori. Två försökspersoner i hög ålder och med allvarliga underliggande sjukdomar dog av orsaker som inte bedömdes relaterade till zanamivir. Allvarliga biverkningar var sällsynta och rapporterades av < 1 % av försökspersonerna. Bronkospasm var en sällsynt biverkan som rapporterades i jämförbar frekvens i placebo- och zanamivirgruppen (< 1 %).

Referenser

1. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2000;19(5):410-7.
2. Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, et al. Zanamivir Family Study Group. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. N Engl J Med 2000;343(18):1282-9.
3. Monto AS, Pichichero ME, Blanckenberg SJ, et al. Zanamivir prophylaxis: An effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households. J Infect Dis 2002;186(11):1582-8.
4. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, et al. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282(1):31-5.
5. Campbell FM, Greos LS, Kudule L, et al. Safety and efficacy of zanamivir in the prevention of influenza in community-dwelling high-risk subjects. Poster presentation at European Congress of Clinical Gerontology, 18-21 June 2002.
6. Av tillverkaren inlämnad ej publicerad dokumentation.