Antikoagulation hos vuxna patienter med heparinassocierad trombocytopeni (HAT) typ II och tromboembolisk sjukdom, som kräver parenteral antitrombotisk behandling. Diagnosen skall bekräftas med lämpligt serologiskt test. (Tryckt version: 1997;8(6)).
Sammanfattning
Refludan innehåller lepirudin, som är en hirudinanalog framställd med rekombinant DNA-teknik. Substansen är en direkt trombinhämmare med omedelbart insättande antikoagulationseffekt, som kan monitoreras med aPT-tid. Refludan har dokumenterats för det ovanliga tillståndet heparinassocierad trombocytopeni (HAT) typ II, som, förutom av trombocytopeni, karaktäriseras av hög risk för nya tromboemboliska komplikationer under fortsatt heparinbehandling. Allmänt accepterad antikoagulationsterapi har hittills saknats vid detta tillstånd.
Behandling med Refludan har i prospektiva studier på patienter med HAT typ II och pågående tromboembolisk sjukdom visats ge lägre risk för nya tromboser och en tendens till överlevnadsvinst, jämfört med historiska kontroller. Den viktigaste biverkningen är blödningar.
Läkemedelsverkets värdering
Refludan är det första läkemedel som registrerats på denna indikation. På grund av tillståndets sällsynthet och allvarlighet är effektdokumentationen inte fullständig, men det får anses belagt att Refludan är ett användbart antikoagulans hos patienter med HAT typ II som är i uppenbart behov av parenteral antitrombotisk behandling. Risken för blödningskomplikationer är avsevärd och behandlingen bör inledas i samråd med läkare med särskild erfarenhet av koagulationssjukdomar.
Verksam beståndsdel
Refludan innehåller lepirudin (Leu1-Thr2-63-desulfohirudin) som aktiv substans. Lepirudin, en polypeptid med 65 aminosyror, är en analog till naturligt hirudin från blodigeln, hirudo medicinalis, framställd i jästceller med rekombinant DNA-teknik.
Indikation
Antikoagulation hos vuxna patienter med heparinassocierad trombocytopeni (HAT) typ II och tromboembolisk sjukdom, som kräver parenteral antitrombotisk behandling. Diagnosen skall bekräftas med lämpligt serologiskt test.
Klinik
Bakgrund
Trombocytopeni är ett relativt vanligt uppträdande fenomen under heparinbehandling. Som regel är den mild, tidigt insättande och utan särskild klinisk betydelse (1). Sällsynt (<1% av heparinbehandlade patienter) uppträder sent insättande (efter >5 behandlingsdagar) som regel uttalad trombocytopeni som delfenomen i ett protrombotiskt tillstånd (1-3). Denna heparinassocierade trombocytopeni (HAT) typ II (benämns även heparininducerad trombocytopeni (HIT) typ II) kännetecknas av en hög frekvens av venösa och arteriella tromboemboliska komplikationer om heparinbehandlingen fortsätts. I litteraturen rapporteras mortalitet på 20-30% och amputationsbehov i 10-20% av fallen. Den viktigaste patogenetiska mekanismen tycks vara antikroppsbildning mot ett komplex av heparin och trombocytfaktor 4 (4). Genom bindning till trombocyternas Fc-receptor och till heparinlika strukturer i kärlendotelet inducerar antikropparna trombocytaktivering och endotelskada. Den kliniska diagnosen kan konfirmeras med hjälp av trombocytaggregationstest, där Heparin Induced Platelet Aggregation Assay (HIPAA) och 14C-serotonin release assay anses mest specifika (4, 5). Det finns även en ELISA-metod för antikroppsbestämning. Incidensen av HAT typ II är sannolikt betydligt lägre vid användning av lågmolekylärt heparin än med vanligt heparin. Lågmolekylärt heparin är dock inget alternativ vid etablerad HAT typ II då antikropparna korsreagerar. Sådan korsreaktion ses också till viss del med s k heparinoider, exempelvis danaparoid.
Klinisk effekt
På grund av tillståndets allvarlighet och sällsynthet och då vedertagen behandling saknats har inga placebokontrollerade eller direkta jämförande studier utförts. Prospektiva studier omfattade totalt 198 patienter med HAT typ II (6). Av dessa hade 125 akut sjukdom med pågående tromboembolisk komplikation, som i stor andel av fallen uppkommit eller förvärrats under omedelbart föregående heparinbehandling. Diagnosen verifierades med trombocytaggregationstest (HIPAA). Refludan gavs som intravenös bolusinjektion följd av kontinuerlig infusion under i genomsnitt tio dagar (intervall 3-47 dagar). Doseringen styrdes till en förlängning av aPTT till 1,5-3 gånger basvärdet. Ett historiskt material med 120 patienter med verifierad HAT typ II, behandlade med olika kombinationer av antikoagulantia, användes som jämförelse.
Trombocytopeni normaliserades så gott som undantagslöst under behandling med Refludan. Under behandlingstiden och en tvåveckorsperiod därefter var mortaliteten 8,8%. Amputation behövdes hos 5,6% och ny tromboembolisk komplikation förekom hos 9,6%. I det historiska materialet var, under motsvarande tid, dödligheten 18% (p=0,057), amputationsbehovet 6,7% (ns) och frekvensen nya tromboembolier 43% (p=0,002).
Refludan studerades också på ett mindre antal patienter med anamnes på tidigare HAT typ II men utan aktuell trombos, samt vid samtidig trombolys och vid operation i hjärt-lungmaskin. Data i dessa situationer är dock alltför sparsamma för en risk-/nyttavärdering.
Enligt villkoren för medgivande av marknadsföringstillstånd för Refludan skall tillverkaren genomföra ett organiserat monitoreringsprogram avseende effekt och säkerhet under de första två åren efter registrering.
Farmakokinetik och farmakodynamik
Lepirudin är en direkt hämmare av fritt och koagelbundet trombin. Den antikoagulerande effekten sätter in omedelbart, är relaterad till plasmakoncentrationen och kan monitoreras med aPT-tid. Halveringstiden vid intravenös tillförsel är cirka en timma, starkt beroende av njurfunktionen. Eliminationen sker huvudsakligen genom glomerulär filtration och katabolism i tubuliceller.
Säkerhetsöversikt
Blödningar
Den totala säkerhetsdatabasen för Refludan omfattar ett tusental patienter. Som väntat var blödning den vanligaste komplikationen i alla studier. Vid HAT typ II noterades någon form av blödning i 39% av fallen. De flesta blödningarna var stick- och sårblödningar. Hematuri och tarmblödning rapporterades hos 7% respektive 3%. Större blödning, som krävde transfusion, kirurgiskt ingrepp eller avbrytande av behandlingen sågs hos 11%. Inget fall av dödlig eller intrakraniell blödning noterades. I en regressionsanalys var blödningsrisken klart ökad vid aPTT-ratio >3 jämfört med om aPTT hölls mellan 1,5-3 gånger basvärdet. Samtidig trombolytisk behandling och, i mindre grad, hög ålder ökade också blödningsrisken.
Immunogenicitet
Hirudinspecifika antikroppar av IgG-klass sågs hos cirka 40% av behandlade patienter med HAT typ II. Antikroppar kan kvarstå under lång tid (åtminstone två år) efter behandling. Några symtom som kunde relateras till uppträdandet av antikroppar sågs ej, möjligen var antikroppsförekomst förenad med förlängd effekt av lepirudin på aPTT hos enstaka patienter. Detta bör observeras vid eventuell långtidsbehandling. Allergiska reaktioner med osäkert samband med behandlingen rapporterades hos 4% av patienterna. Erfarenheten av reexponering för lepirudin i samband med ny behandlingskur är mycket liten. Någon korsreaktion mellan lepirudin och heparininducerade antikroppar har inte kunnat konstateras.
Sammanfattande värdering
HAT typ II har bedömts vara ett så sällsynt och allvarligt tillstånd att gängse krav på effektdokumentation via kontrollerade studier ej kunnat ställas. Den inlämnade dokumentationen kan inte sägas ge slutgiltig information om hur behandling med Refludan påverkar förloppet vid HAT typ II. Dock får det anses dokumenterat att Refludan är ett användbart antikoagulans hos patienter med HAT typ II som är i uppenbart kliniskt behov av parenteral antitrombotisk behandling. Tillståndets ovanlighet och den icke oväsentliga risken för blödningskomplikationer gör att behandlingen bör inledas i samråd med läkare med särskild erfarenhet av koagulationssjukdomar.
Litteratur
1. Warkentin TE, Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia. Ann Rev Med 1989;40:31-44.
2. Warkentin TE, Levine MN, Hirsch J et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. NEJM 1995;332:1330-5.
3. Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. NEJM 1995;332:1374-6.
4. Greinacher A, Potzsch B, Amiral J, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterisation of the multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb Haemostat 1994;71:247-51.
5. Visentin GP, Ford SE, Scott JP et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994;93:81-8.
6. Av tillverkaren ingiven, ej publicerad dokumentation.