Reductil (sibutraminhydroklorid)

Sammanfattning

Reductil (sibutramin) är en kombinerad serotonin och noradrenalin återupptagshämmare godkänd som tilläggsbehandling till icke farmakologiska åtgärder (diet, motion, livsstilsförändring) vid okomplicerad obesitas (BMI >30 kg/m²) eller vid övervikt (BMI >27 kg/m²) i närvaro av överviktsrelaterade riskfaktorer såsom typ 2 diabetes eller dyslipidemi. Djurstudier indikerar att den viktreducerande effekten av sibutramin åstadkoms genom tidigarelagd mättnadskänsla och därmed minskat födointag (1-2). Möjligen kan effekter på termogenes också bidra till effekten. Sibutramin skall endast användas till patienter som inte svarat tillfredsställande på lämpligt utformat viktminskningsprogram och behandlingen skall sättas ut om inte åtminstone 5% viktminskning uppnåtts inom tre månader.

I placebokontrollerade studier med upp till tolv månaders duration har sibutramin visat reproducerbar, måttlig effekt på kroppsvikten. I genomsnitt uppnådde 32% av de studerade patienterna en kliniskt relevant viktminskning, definierad som >10% reduktion av utgångsvikten, jämfört med 11% i placebogruppen. Jämförande studier mot orlistat saknas, liksom erfarenhet av kombinationsbehandling med orlistat. Erfarenheten av långtidsbehandling med sibutramin är ännu begränsad och längre behandlingstid än ett år rekommenderas inte.

Viktreduktion med sibutramin har resulterat i viss förbättring av lipidmönster och, hos överviktiga diabetiker, även blodsockerkontroll. De kardiovaskulära effekterna av sibutramin är annars potentiellt ogynnsamma, med blodtrycks- och pulsstegring, som betingas av den farmakologiska verkningsmekanismen. Noggrann uppföljning av blodtryck och pulsreaktion är nödvändig, särskilt i början av behandlingen. Sibutramin måste seponeras om kliniskt relevant blodtrycksstegring eller pulsstegring uppkommer.

Någon missbruksrisk med sibutramin har hittills ej påvisats, men detta potentiella problem kräver fortsatt uppföljning.

Läkemedelsverkets värdering

Reductil (sibutramin) innebär en ny farmakologisk princip för behandling av obesitas. Jämförande studier saknas, men viktreduktionen förefaller vara åtminstone jämförbar med den av orlistat. Potentiellt gynnsamma effekter på blodfetter och blodsockerkontroll har visats. Däremot medför sibutramin risk för blodtrycks- och pulsstegring, vilket kan ha negativa effekter på kardiovaskulär sjuklighet i målgruppen. Ytterligare studier krävs för att slutligt belysa det kliniska värdet av Reductil i behandlingen av obesitas.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är sibutramin. I preparatet föreligger sibutramin som hydrokloridmonohydratsalt. Substansen har låg löslighet vid pH-värden =5 men den är lättlöslig vid sura pH-värden. Sibutramin har ett asymmetrisk kol och föreligger i preparatet som racemat av de två isomererna.

Indikationer

Godkända indikationer
Reductil är indicerat som tillägg till ett viktbehandlingsprogram för:

• patienter med nutritionell obesitas med body mass index (BMI) på 30 kg/m² eller högre
• patienter med nutritionell övervikt med BMI på 27 kg/m² eller högre om andra överviktsrelaterade riskfaktorer såsom typ 2 diabetes eller dyslipidemi föreligger.

Observera

Reductil bör endast förskrivas till patienter som inte har svarat tillfredsställande på adekvat utformat viktminskningsprogram utan farmakologisk behandling, det vill säga patienter som har svårt att uppnå eller att bibehålla en viktminskning på 5% eller mer under tre månader.

Behandling med Reductil bör endast ges som del av ett kombinerat viktbehandlingsprogram under tillsyn av läkare med erfarenhet av obesitasbehandling. Ett adekvat utformat behandlingsprogram mot obesitas bör inkludera såväl kost- och livsstilsförändringar som ökad fysisk aktivitet. Detta integrerade synsätt är en förutsättning för bestående förändring av matvanor och livsstil, vilket är grundläggande för att bibehålla minskad vikt efter att behandlingen med Reductil har avslutats. Patienten bör informeras om att ändra sin livsstil under behandling med Reductil för att möjliggöra att vikten bibehålls när behandlingen upphör. Även efter avslutad behandling med Reductil bör patienten följas upp.
Se i övrigt produktresumén.

Dosering

Begynnelsedosen är 10 mg en gång dagligen på morgonen. Dosen kan efter fyra veckor ökas till 15 mg/d. Se i övrigt produktresumén.

Klinik

Bakgrund

Farmakologisk behandling vid obesitas skall ses som en komponent i ett viktbehandlingsprogram som innefattar blanda annat dietregim, motion och livsstilsförändrande åtgärder och skall tillgripas endast om de icke-farmakologiska åtgärderna inte har tillräcklig effekt. Målgruppen för behandling anses vara patienter med okomplicerad obesitas, definierad som BMI >30 kg/m², och patienter med övervikt med BMI >27 kg/m² i närvaro av överviktsrelaterade riskfaktorer.
Grundkravet för godkännande av läkemedel på indikationen obesitas är påvisad effekt på viktminskning (viktreduktion och andel patienter som uppnår viktreduktion >10% av utgångsvikten) under åtminstone tolv månader. Effekterna på överviktsrelaterade riskfaktorer för kardiovaskulär sjuklighet skall vara klart dokumenterade.

Klinisk effekt

Viktminskning upp till tolv månader
Effekten av sibutramin 10-15 mg/d finns redovisad från sex randomiserade, placebokontrollerade studier med minst 11-12 månaders varaktighet (3-7).

• Tre studier på patienter med okomplicerad fetma (BMI >30)
• En studie på patienter med okomplicerad övervikt eller fetma (BMI >27)
• Två studier på överviktiga patienter med typ 2 diabetes (BMI >27, behandling med diet eller diet plus metformin)

Totalt behandlades i dessa studier 2084 patienter (1342 sibutramin, 742 placebo). Genomsnittligt BMI vid studiestart var cirka 35 kg/m² motsvarande en genomsnittlig utgångsvikt på cirka 100 kg. Genomsnittsåldern hos patienterna var 45 år och cirka 75% var kvinnor. I samtliga studier ingick behandling med sibutramin eller placebo som en del i ett viktminskningsprogram innefattande diet, motion och livsstilsrådgivning. Dietregimen varierade mellan de enskilda studierna, från allmänna föreskrifter, till, i en studie, inledande behandling med extrem lågkaloridiet (VLCD) under fyra veckor före start av farmakologisk terapi. Vissa studier selekterade patienter med initial viktnedgång för fortsatt behandling.
Följande allmänna resultat förtjänar kan redovisas:

• Oavsett design sågs i alla studier en statistiskt signifikant effekt av sibutramin 10 eller 15 mg/d jämfört med placebo på genomsnittlig viktminskning efter tolv månader.
• Effekten av sibutramin var av samma storleksordning hos diabetiska och ickediabetiska patienter.
• Effekten av sibutramin var i alla studier måttlig: Genomsnittlig viktminskning efter tolv månader i de olika studierna var i aktivt behandlade grupper 4,4-12,8 kg, jämfört med 0,2-5,2 kg hos placebobehandlade patienter. Störst absolut effekt, både av aktiv behandling och av placebo sågs i den enstaka studie som inleddes med lågkaloridiet (VLCD) och som sedan selekterade endast patienter som uppnått >6 kg viktminskning på denna för fortsatt behandling.
• I absoluta tal förefaller den viktminskning som i genomsnitt uppnåtts efter tolv månader i studier med sibutramin (7,6 kg för aktiv behandling, 3,1 kg för placebo) åtminstone jämförbar med vad som rapporterats för orlistat efter motsvarande tid (orlistat 6,1 kg, placebo 2,6 kg).

En viktminskning på åtminstone 10% av utgångsvikten, brukar, även med konservativa mått, bedömas som kliniskt relevant vid behandling av obesitas. Detta behandlingsmål uppnåddes av signifikant fler patienter behandlade med sibutramin, jämfört med placebo i samtliga studier. Över hela programmet av tolvmånadersstudier noterades åtminstone 10% viktnedgång hos 32% av patienter behandlade med sibutramin 10-15 mg, jämfört med 11% för placebo.

Långtidseffekter och bibehållande av uppnådd viktminskning

I sin helhet var inte studieprogrammet ägnat att dokumentera möjligheten att vidmakthålla uppnådd viktminskning, med hjälp av diet eller liknande. I flertalet studier sågs, som väntat, en snabb återhämtning av vikt efter avslutad sibutraminbehandling. I en studie randomiserades patienter som uppnått åtminstone 5% viktminskning efter sex månader på sibutramin 10 mg/d till fortsatt sibutramin eller enbart dietplacebo. Efter ytterligare 18 månader hade de som fortsatt sibutramin i genomsnitt bibehållit 75% av den viktminskning de uppnått efter sex månader, jämfört med 35% i placebogruppen.

Effekter på riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom

Lipider
Cirka 75% av de patienter som inkluderades i tolvmåndersstudier hade någon grad av dyslipidemi vid studiestart, huvudsakligen i form av triglyceridstegring och/eller lågt HDL-kolesterol. Lipidnivåer följdes under studierna och en metaanlys av utfallet har utförts. Resultat för sibutramin 15 mg, som var de minst fördelaktiga, presenteras nedan.

Lipider, fastevärden, % förändring från studiestart till tolv månader

•  p<0,001 jämfört med placebo

Viktminskning med sibutramin kan alltså ha gynnsam effekt på fetmarelaterad dyslipidemi.

Blodsockerreglering

Effekten av sibutramin följdes i de två studier som utfördes på överviktiga typ 2 diabetiker. Hos patienter som behandlades med sibutramin 15 mg/d och minskade åtminstone 10% i vikt sågs en minskning av HbA1c på 1,8% från studiestart till tolv månader. I övrigt sågs inga statistiskt signifikanta förändringar jämfört med placebo.

Insulinresistens utvärderades med HOMA-modellering i en av långtidsstudierna på ickediabetiker. Jämfört med placebo, noterades en liten men statistiskt signifikant minskning av insulinresistensen under sibutraminbehandling. Denna effekt var förstärkt hos patienter som minskade åtminstone 5% eller 10% i vikt.

Sammanfattningsvis motsäger inte data att viktminskning med sibutramin kan ha gynnsamma effekter på blodsockerreglering. Inga studier har utförts vad gäller utveckling av glukosintolerans eller risk för insjuknande i typ 2 diabetes.

Blodtryck och hjärtfrekvens

Vid obesitas förväntas viktminskning åtföljas av blodtryckssänkning. Genom sin farmakologiska effekt av hämning av noradrenlinåterupptag ger sibutramin dosberoende blodtrycks- och pulsstegring. I sin profil liknar sibutramin härvidlag den antidepressiva substansen venlafaxin.

I det kliniska studieprogrammet sågs kliniskt relevant stegring av systoliskt eller diastoliskt tryck hos 35% respektive 26% av patienter som behandlades med sibutramin 15 mg/d, jämfört med hos 33% respektive 21% av placebobehandlade patienter. En metaanalys av blodtrycksutvecklingen i placebokontrollerade studier återges i tabellen nedan.

Blodtrycksförändring under behandling. Metaanalys av placebokontrollerade studier

Sibutramin motverkar alltså den gynnsamma effekten på blodtrycket av viktminskning, men relevant viktminskning med sibutramin är förenlig med viss genomsnittlig sänkning av blodtrycket. Liknande slutsatser kan dras från den subgrupp patienter som inkluderades i studierna med välreglerad, behandlad hypertoni. De patienter som reagerar med kliniskt relevant blodtrycksstegring på sibutramin kan i majoriteten av fallen identifieras inom de första tre månaderna. Produktresumén ger noggranna instruktioner angående blodtrycksmonitorering och utsättande av sibutramin vid blodtrycksstegring >10 mmHg.

Sibutramin 10-15 mg/d ger i genomsnitt en pulsstegring om 4-5 slag/min, jämfört med placebo och oberoende av uppnådd viktminskning. Produktresumén definierar pulsstegring >10 slag/min som kliniskt ogynnsam och skäl till avbrytande av behandlingen.

Vänsterkammarmassa

En sexmånaders ekokardiografistudie studerade effekterna på vänsterkammarmassa (left ventricular mass index, LVMI) av sibutramin 10 eller 20 mg/d jämfört med placebo. Minskningen i LVMI var likartad i alla behandlingsarmarna för de patienter som uppnådde >5% respektive >10% viktminskning.

Sammanfattningsvis råder osäkerhet angående inverkan av sibutramin på den totala riskfaktorprofilen för kardiovaskulär sjuklighet hos obesa patienter. Dessa frågor kräver fortsatta studier, se nedan.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Se produktresumén.

Säkerhetsvärdering

Totalt har cirka 6400 patienter exponerats för sibutramin i fetmastudier. Till detta kommer erfarenhet från cirka 1200 patienter i depressionsstudier och cirka 3,5 miljoner patienter behandlade sedan första introduktion februari 1998, huvudsakligen i USA.

Kardiovaskulära biverkningar

De ogynnsamma effekterna av sibutramin på blodtryck och pulsfrekvens har beskrivits ovan. De kliniska studierna exkluderade patienter med specifikt ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet, frånsett fetma. I placebokontrollerade studier sågs dosrelaterade ökningar av frekvensen hypertoni, palpitationer och takykardi. För sibutramin 15 mg/d rapporterades hypertoni som biverkan hos 2,6%, jämfört med 1,8% för placebo. Motsvarande siffror för takykardi var 2,9%, respektive 0,4%. Studieavbrytande på grund av någon av dessa reaktioner rapporterades i 1,9% med sibutramin, jämfört med 0,6% för placebo. De kliniska studierna gav inga hållpunkter för ökad risk för ischemiska händelser (angina pecctoris, hjärtinfrakt, stroke) eller för relevant förlängning av QT-intervall eller allvarlig arytmi.
Den spontana biverkningsrapporteringen har hittills inte gett hållpunkter för ökad risk för kardiovaskuär morbiditet eller mortalitet med sibutramin.

Hjärtklafförändringar av det slag som rapporterats med serotoninfrisättande substanser (fenfluramin) har inte observerats med sibutramin. Inga säkra fall av pulmonell hypertension har dokumenterats.

Långtidseffekterna av sibutramin kommer att studeras vidare i en placebokontrollerad långtidsprövning på överviktiga patienter med förhöjd risk för kardiovaskulär sjuklighet.

En placebokontrollerad långtidsstudie fokuserad på kardiovaskulära händelser kommer att startas inom kort. Ca 11000 överviktiga patienter med förhöjd risk för kardiovaskulär sjuklighet (ålder >50 år plus typ 2 diabetes och/eller hypertoni plus dyslipidemi) kommer att följas under i genomsnitt fyra år.

Missbruksrisk, centralnervösa biverkningar

I en primatstudie sågs resultat som antydde att sibutramin kan vara förenat med tillvänjningsrisk. I studier på frivilliga med erfarenhet av centralstimulantia sågs amfetaminliknande effekter av sibutramin i vissa skattningsskalor, men missbruksvärdet av sibutramin bedömdes som lågt av försökspersonerna. Sedan lanseringen i USA har medlets missbrukspotential hållits under uppsikt vid ett antal missbrukscentra. Inga resultat har framkommit som skulle tyda på att sibutramin är intressant för missbrukare av centralstimulantia. Biverkningsdatabasen innehåller inga rapporter om överdoserings-, tillvänjnings- eller speciell utsättningsproblematik. Eftersom tillgången till centralstimulantia skiljer sig mellan USA och Europa kommer det eventuella intresset för sibutramin som missbruksmedel att följas i Europa.

Muntorrhet, insomningsbesvär, yrsel, huvudvärk och oro rapporterades som vanliga biverkningar i de kliniska studierna men var som regel av mild karaktär, övergående och föranledde sällan avbrytande av behandlingen.

Enstaka fall av serotonergt syndrom finns rapporterade vid samtidig användning av sibutramin och andra läkemedel som påverkar serotoninåterupptaget i CNS, exempelvis SSRI. Sådan samtidig behandling måste därför undvikas.

Litteratur

1. Halford JCG et al. Effect in the rat of sibutramine on food intake and the behavioural satiety sequence. Br J Pharmacol 1995;114:387.
2. Connoley IP et al. A study in rats of the effect of sibutramine on food intake and thermogenesis. Br J Pharmacol 1995;114:388.
3. James WPT et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss; a randomised trial. Lancet 2000;356:2119-25.
4. Apfelbaum M et al. Long-term maintenance of weight loss after a very-low-calorie diet. A randomised blinded trial of the efficacy and tolerability of sibutramine. Am J Med 1999;106:179-84.
5. Griffiths J et al. Sibutramine in the treatment of over-weight non-insulin dependent diabetics. Int J Obes 1995;19(Suppl 2):41.
6. Fujioka K et al. Sibutramine induces weight loss and improves glycemic control in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 1998;41(Suppl 4):156.
7. Av tillverkaren inlämnad publicerad data.